Análisis de secuenciación unicelular de señales de neumonitis por radiación en pacientes tratados por cáncer con radioterapia (SPITFIRE)

El cáncer de pulmón es el tercer cáncer más común en el Reino Unido, con alrededor de 48.500 personas diagnosticadas con esta afección cada año.1 Desafortunadamente, a pesar de los avances significativos en las opciones de tratamiento y su ejecución, las mejoras en la supervivencia siguen siendo difíciles de alcanzar. La radioterapia (RT) es la piedra angular del tratamiento radical y paliativo del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La neumonitis por radiación (PR) es la principal limitación de la dosis y una toxicidad mórbida, potencialmente mortal, asociada con la RT en el tórax. Las combinaciones más nuevas de quimiorradioterapia e inmunoterapia adyuvante demuestran una mejor supervivencia, pero se asocian con un mayor riesgo de RP.

El tratamiento actual de la RP es muy limitado y consiste en medidas de apoyo y esteroides; estos últimos suelen ser ineficaces y conllevan sus propios riesgos. La típica tríada de síntomas (disnea de esfuerzo, tos no productiva e hipoxia) puede ser directamente mortal para algunos, mientras que para otros representa una disminución devastadora y permanente de su función pulmonar y de su calidad de vida. Aunque se ha identificado un conocimiento modesto de los factores de riesgo relacionados con el paciente y el tratamiento para el desarrollo de RP, los mecanismos subyacentes siguen siendo poco comprendidos y su investigación ha sido un desafío.2 Una cascada de cambios inflamatorios con hipoxia provoca daño endovascular, liberación de citocinas y, en última instancia, muerte de las células endoteliales y fibrosis irreversible. La secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) es una técnica relativamente novedosa que permite acceder a la comprensión de este proceso. Puede permitir la identificación de qué genética, tipos de células y heterogeneidad funcional están regulados hacia arriba o hacia abajo en asociación con el tejido pulmonar irradiado en humanos.

Se sabe que la radioterapia estereotáctica-ablativa (SABR) es una forma de RT altamente conformal y bien tolerada.3 Se ha administrado de forma segura a pacientes antes de una cirugía radical sin toxicidad significativa ni aumento en la tasa de complicaciones.3-4 Si se pudiera identificar un mecanismo objetivo detrás de esta afección, tendría el potencial de cambiar el panorama del tratamiento de la RT del cáncer de pulmón y, al hacerlo, salvar vidas.

Una búsqueda bibliográfica reveló que no se ha realizado ninguna investigación como esta en humanos. Un estudio chino realizado en modelos murinos demostró varias señales que, si se demuestran en humanos, podrían ser de interés.5 SPITFIRE propone obtener tejido pulmonar inflamado de pacientes que han desarrollado neumonitis tras la radiación para su cáncer de pulmón para encontrar estas respuestas.

1.2 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Tanto a los pacientes que potencialmente se han curado de su cáncer de pulmón como a aquellos que reciben tratamiento para aliviar los síntomas en sus últimos meses o años de vida se les diagnostica RP. Una enfermedad potencialmente tratable puede rechazarse debido a una combinación inaceptable de factores de riesgo para desarrollar RP. La hospitalización por RP es común y, sin embargo, a menudo frustrantemente inútil. La PR contribuye de manera importante a la morbilidad, la mortalidad y el costo de la atención médica de los pacientes. Aunque claramente es una preocupación constante en el cáncer de pulmón, cualquier radiación administrada a través del tórax (incluida la RT metastásica esofágica, mamaria y pulmonar) conlleva un riesgo de RP.

El tratamiento de la fibrosis pulmonar está empezando a mejorar con agentes novedosos como nintedanib y pirfenidona que demuestran ser prometedores.6 Es probable que exista un cruce entre los procesos moleculares y genéticos implicados en estas enfermedades, aunque aún no se ha demostrado. Si una mejor comprensión de los mecanismos detrás de la PR revela una señal objetivo y el tratamiento posterior, tiene el potencial de cambiar completamente no solo el manejo de esta toxicidad sino también el de las neoplasias malignas torácicas.

Obtener tejido de pulmón humano afectado por RP es un desafío. Estos pacientes suelen ser demasiado inestables para proceder de forma segura con dicha intervención. Existe, sin embargo, una población de pacientes que presentan características clínicas y radiológicas diagnósticas de la afección pero mantienen saturaciones de oxígeno (SpO2) adecuadas para proceder a la broncoscopia. Algunos de estos pacientes serán remitidos a una broncoscopia para excluir una infección superagregada. Como parte de este proceso, es posible que se inscriban en el estudio ELFMAN (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping), para caracterizar mejor la sospecha de enfermedad pulmonar intersticial inflamatoria y fibrótica, ya que puede haber compartido vías moleculares con las neumonías intersticiales, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es posible que la broncoscopia estándar no alcance el área de efecto del pulmón, pero el cepillado bronquial profundo obtiene un buen rendimiento celular que debería ser adecuado para scRNA-seq y al mismo tiempo minimizar el riesgo para el paciente. Este estudio propone utilizar un cepillado de estos pacientes para procesar utilizando una nueva técnica de laboratorio para ayudar a identificar los procesos celulares que pueden estar involucrados en la neumonitis por radiación.