Análise de sequenciamento unicelular de sinais de pneumonite por radiação em pacientes tratados de câncer com radioterapia (SPITFIRE)

O cancro do pulmão é o terceiro cancro mais comum no Reino Unido, com cerca de 48.500 pessoas diagnosticadas com a doença todos os anos.1 Infelizmente, apesar do progresso significativo nas opções de tratamento e na sua distribuição, as melhorias na sobrevivência permanecem ilusórias. A radioterapia (RT) é a base do tratamento radical e paliativo no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). A pneumonite por radiação (RP) é a principal restrição limitante da dose e uma toxicidade mórbida, potencialmente até fatal, associada à RT no tórax. Combinações mais recentes de quimiorradioterapia e imunoterapia adjuvante demonstram melhor sobrevida, mas estão associadas a maior risco de PR.

O manejo atual da PR é muito limitado, consistindo em medidas de suporte e esteróides; estes últimos são muitas vezes ineficazes e apresentam os seus próprios riscos. A tríade típica de sintomas (dispneia de esforço, tosse não produtiva e hipóxia) pode ser diretamente fatal para alguns, enquanto para outros representa um declínio devastador e permanente na função pulmonar e na qualidade de vida. Embora tenha sido identificada uma compreensão modesta do paciente e dos fatores de risco relacionados ao tratamento para o desenvolvimento de PR, os mecanismos subjacentes permanecem pouco compreendidos e tem sido difícil investigar.2 Uma cascata de alterações inflamatórias com hipóxia leva a danos endovasculares, liberação de citocinas e, finalmente, morte de células endoteliais e fibrose irreversível. O sequenciamento de RNA unicelular (scRNA-seq) é uma técnica relativamente nova que permite o acesso à compreensão desse processo. Pode permitir a identificação de quais genética, tipos de células e heterogeneidade funcional são regulados para cima/para baixo em associação com tecido pulmonar irradiado em humanos.

Sabe-se que a Radioterapia Estereotáxica-Ablativa (SABR) é uma forma de RT altamente conformada e bem tolerada.3 Foi administrado com segurança aos pacientes antes da cirurgia radical, sem toxicidade significativa ou aumento na taxa de complicações.3-4 Se um mecanismo direcionável por trás desta condição puder ser identificado, ele terá o potencial de mudar o cenário do manejo da RT do câncer de pulmão e, ao fazê-lo, salvar vidas.

Uma pesquisa bibliográfica revelou que nenhuma investigação como esta foi realizada em humanos. Um estudo chinês foi realizado em modelos murinos e demonstrou vários sinais que, se demonstrados em humanos, poderiam ser de interesse.5 SPITFIRE propõe obter tecido pulmonar inflamado de pacientes que desenvolveram pneumonite após radiação para câncer de pulmão para encontrar essas respostas.

1.2 JUSTIFICATIVA DO ESTUDO Tanto os pacientes que foram potencialmente curados do câncer de pulmão quanto aqueles em tratamento para aliviar os sintomas nos últimos meses a anos de vida são diagnosticados com RP. Doença potencialmente tratável pode ser recusada devido a uma combinação inaceitável de fatores de risco para o desenvolvimento de RP. A hospitalização por PR é comum e, ainda assim, muitas vezes frustrantemente inútil. A PR é um dos principais contribuintes para a morbidade, mortalidade e custos de saúde dos pacientes. Embora seja claramente uma preocupação constante no cancro do pulmão, qualquer radiação administrada através do tórax (incluindo RT metastática esofágica, mamária e pulmonar) acarreta um risco de PR.

O tratamento da fibrose pulmonar está começando a melhorar com novos agentes, como Nintedanibe e Pirfenidona, demonstrando alguma promessa.6 É provável, embora ainda não comprovado, um cruzamento entre os processos moleculares e genéticos envolvidos nestas condições. Caso uma melhor compreensão dos mecanismos por trás da PR revele um sinal direcionável e o tratamento subsequente, ela tem o potencial de mudar completamente não apenas o manejo desta toxicidade, mas também o das malignidades torácicas.

A obtenção de tecido de pulmão humano afetado por PR é um desafio. Esses pacientes costumam ser muito instáveis ​​para prosseguir com segurança com tal intervenção. Existe, no entanto, uma população de pacientes que apresentam características clínicas e radiológicas diagnósticas da doença, mas mantêm saturações de oxigênio (SpO2) adequadas para proceder à broncoscopia. Alguns desses pacientes serão encaminhados para uma broncoscopia para excluir infecção superadicionada. Como parte deste processo, eles podem ser inscritos no Estudo ELFMAN (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) - para melhor caracterizar suspeitas de doença pulmonar intersticial inflamatória e fibrótica, uma vez que pode ter vias moleculares compartilhadas para pneumonias intersticiais, incluindo fibrose pulmonar idiopática (FPI). A broncoscopia padrão pode não atingir a área de efeito do pulmão, mas a escovação brônquica profunda obtém um bom rendimento celular que deve ser adequado para scRNA-seq, minimizando o risco para o paciente. Este estudo propõe a utilização de uma escovação desses pacientes para processar usando uma nova técnica laboratorial para ajudar a identificar os processos celulares que podem estar envolvidos na pneumonite por radiação.