Анализ одноклеточного секвенирования сигналов радиационного пневмонита у пациентов, получающих лучевую терапию по поводу рака (SPITFIRE)

Рак легких является третьим по распространенности видом рака в Великобритании: ежегодно это заболевание диагностируется примерно у 48 500 человек.1 К сожалению, несмотря на значительный прогресс в вариантах лечения и его реализации, улучшение выживаемости остается недостижимым. Лучевая терапия (ЛТ) является краеугольным камнем как радикального, так и паллиативного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Радиационный пневмонит (РП) является ключевым ограничением, ограничивающим дозу, и болезненным, потенциально опасным для жизни, токсическим заболеванием грудной клетки, связанным с лучевой терапией. Новые комбинации химиолучевой терапии и адъювантной иммунотерапии демонстрируют улучшение выживаемости, но связаны с более высоким риском РП.

Текущее лечение РП очень ограничено и включает поддерживающие меры и стероиды; последние из которых часто неэффективны и сопряжены с собственными рисками. Типичная триада симптомов (одышка при физической нагрузке, непродуктивный кашель и гипоксия) может быть фатальной для некоторых, в то время как для других представляет собой разрушительное и необратимое снижение функции легких и качества жизни. Несмотря на то, что было выявлено умеренное понимание пациента и связанных с лечением факторов риска развития РП, основные механизмы остаются плохо изученными, и их сложно исследовать.2 Каскад воспалительных изменений при гипоксии приводит к эндоваскулярному повреждению, высвобождению цитокинов и, в конечном итоге, к гибели эндотелиальных клеток и необратимому фиброзу. Секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) — относительно новый метод, позволяющий лучше понять этот процесс. Это может позволить определить, какая генетика, типы клеток и функциональная гетерогенность подвергаются повышенному или пониженному регулированию в связи с облученной легочной тканью у людей.

Известно, что стереотаксическая аблятивная лучевая терапия (SABR) представляет собой хорошо переносимую высококонформную форму RT.3. Его безопасно доставляли пациентам перед радикальной операцией без значительной токсичности или увеличения частоты осложнений.3-4 Если можно будет определить целенаправленный механизм, лежащий в основе этого состояния, это может изменить ситуацию в лечении рака легких с помощью лучевой терапии и тем самым спасти жизни.

Поиск литературы показал, что подобные исследования на людях не проводились. Китайское исследование было проведено на моделях мышей и продемонстрировало несколько сигналов, которые, если они будут продемонстрированы на людях, могут представлять интерес.5 SPITFIRE предлагает получить воспаленную легочную ткань от пациентов, у которых развился пневмонит после облучения по поводу рака легких, чтобы найти ответы на эти вопросы.

1.2 ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РП диагностируется как у пациентов, потенциально излечившихся от рака легких, так и у пациентов, получающих лечение для облегчения симптомов в последние месяцы или годы жизни. От потенциально излечимого заболевания можно отказаться из-за неприемлемого сочетания факторов риска развития РП. Госпитализация по поводу РП распространена, но часто оказывается бесполезной. РП вносит основной вклад в заболеваемость, смертность пациентов и затраты на здравоохранение. Несмотря на то, что очевидно, что рак легких вызывает постоянную тревогу, любое облучение, проводимое через грудную клетку (включая лучевую терапию пищевода, молочной железы и легких с метастатическими поражениями), несет в себе риск РП.

Лечение легочного фиброза начинает улучшаться благодаря новым препаратам, таким как Нинтеданиб и Пирфенидон, демонстрирующим некоторые перспективы.6 Вероятно, хотя и пока не доказано, существует пересечение молекулярных и генетических процессов, участвующих в этих состояниях. Если лучшее понимание механизмов, лежащих в основе РП, позволит выявить целевой сигнал и последующее лечение, это может полностью изменить не только лечение этой токсичности, но и лечение злокачественных новообразований грудной клетки.

Получение ткани из легких человека, пораженных РП, является сложной задачей. Эти пациенты часто слишком нестабильны, чтобы безопасно приступить к такому вмешательству. Однако существует группа пациентов, у которых имеются клинические и рентгенологические признаки, диагностирующие это состояние, но сохраняющиеся уровни насыщения кислородом (SpO2), достаточные для проведения бронхоскопии. Некоторых из этих пациентов направят на бронхоскопию, чтобы исключить сверхдобавленную инфекцию. В рамках этого процесса они могут быть включены в исследование ELFMAN (Эдинбургское молекулярное эндотипирование фиброза легких) – чтобы лучше охарактеризовать предполагаемое воспалительное и фиброзное интерстициальное заболевание легких, поскольку оно может иметь общие молекулярные пути к интерстициальным пневмониям, включая идиопатический фиброз легких (ИЛФ). Стандартная бронхоскопия может не достичь пораженной области легких, но глубокая чистка бронхов дает хороший выход клеток, который должен быть адекватен для секРНК-секвенирования, одновременно сводя к минимуму риск для пациента. В этом исследовании предлагается использовать чистку зубов этих пациентов для обработки с помощью новой лабораторной техники, которая поможет идентифицировать клеточные процессы, которые могут быть вовлечены в радиационный пневмонит.