Analyse de séquençage unicellulaire des signaux de pneumopathie radique chez les patients traités pour un cancer par radiothérapie (SPITFIRE)

Le cancer du poumon est le troisième cancer le plus répandu au Royaume-Uni, avec environ 48 500 personnes diagnostiquées chaque année.1 Malheureusement, malgré des progrès significatifs dans les options de traitement et leur mise en œuvre, les améliorations de la survie restent difficiles à atteindre. La radiothérapie (RT) est la pierre angulaire du traitement radical et palliatif du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). La pneumopathie radiologique (RP) est la principale contrainte limitant la dose et une toxicité morbide, voire potentiellement mortelle, associée à la RT au thorax. Des combinaisons plus récentes de chimio-radiothérapie et d'immunothérapie adjuvante démontrent une survie améliorée mais sont associées à un risque plus élevé de RP.

La prise en charge actuelle de la RP est très limitée et consiste en des mesures de soutien et des stéroïdes ; ces dernières étant souvent inefficaces et comportent leurs propres risques. La triade typique de symptômes (dyspnée d'effort, toux non productive et hypoxie) peut être directement fatale pour certains tandis que pour d'autres, elle représente un déclin dévastateur et permanent de leur fonction pulmonaire et de leur qualité de vie. Bien qu’une compréhension modeste des facteurs de risque de développement de la PR liés au patient et au traitement ait été identifiée, les mécanismes sous-jacents restent mal compris et ont été difficiles à étudier.2 Une cascade de changements inflammatoires avec hypoxie entraîne des dommages endovasculaires, la libération de cytokines et finalement la mort des cellules endothéliales et une fibrose irréversible. Le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq) est une technique relativement nouvelle qui permet d’accéder à la compréhension de ce processus. Cela peut permettre d’identifier la génétique, les types de cellules et l’hétérogénéité fonctionnelle qui sont régulés à la hausse ou à la baisse en association avec le tissu pulmonaire irradié chez l’homme.

On sait que la radiothérapie stéréotaxique-ablative (SABR) est une forme hautement conforme bien tolérée de RT.3 Il a été administré en toute sécurité aux patients avant une intervention chirurgicale radicale sans toxicité significative ni augmentation du taux de complications.3-4 Si un mécanisme ciblable à l’origine de cette maladie pouvait être identifié, il pourrait potentiellement changer le paysage de la gestion de la RT du cancer du poumon et, ce faisant, sauver des vies.

Une recherche documentaire a révélé qu’aucune enquête de ce type n’avait été menée chez l’homme. Une étude chinoise a été réalisée sur des modèles murins et a mis en évidence plusieurs signaux qui, s'ils étaient démontrés chez l'homme, pourraient être intéressants.5 SPITFIRE propose d'obtenir du tissu pulmonaire enflammé de patients ayant développé une pneumopathie suite à une radiothérapie pour leur cancer du poumon pour trouver ces réponses.

1.2 JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE Les patients potentiellement guéris de leur cancer du poumon et ceux traités pour soulager les symptômes au cours de leurs derniers mois ou années de vie reçoivent un diagnostic de RP. Une maladie potentiellement traitable peut être refusée en raison d'une combinaison inacceptable de facteurs de risque de développement de la PR. L'hospitalisation pour RP est courante et pourtant souvent inutile et frustrante. La RP est un contributeur majeur à la morbidité, à la mortalité et aux coûts des soins de santé des patients. Bien qu’il s’agisse clairement d’une préoccupation constante dans le cancer du poumon, tout rayonnement délivré par la poitrine (y compris la RT métastatique œsophagienne, mammaire et pulmonaire) comporte un risque de PR.

Le traitement de la fibrose pulmonaire commence à s'améliorer grâce à de nouveaux agents tels que le nintedanib et la pirfénidone qui se révèlent prometteurs.6 Il existe probablement, bien que cela ne soit pas encore prouvé, un croisement entre les processus moléculaires et génétiques impliqués dans ces conditions. Si une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de la RP révélait un signal ciblable et un traitement ultérieur, cela pourrait potentiellement changer complètement non seulement la gestion de cette toxicité, mais aussi celle des tumeurs malignes thoraciques.

L'obtention de tissus provenant de poumons humains affectés par la RP est un défi. Ces patients sont souvent trop instables pour procéder à une telle intervention en toute sécurité. Il existe cependant une population de patients qui présentent des caractéristiques cliniques et radiologiques diagnostiques de la maladie mais qui maintiennent des saturations en oxygène (SpO2) adéquates pour procéder à une bronchoscopie. Certains de ces patients seront référés pour une bronchoscopie afin d'exclure une infection surajoutée. Dans le cadre de ce processus, ils peuvent être inscrits à l'étude ELFMAN (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) - pour mieux caractériser une maladie pulmonaire interstitielle inflammatoire et fibreuse suspectée, car elle peut avoir partagé des voies moléculaires vers les pneumonies interstitielles, y compris la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). La bronchoscopie standard peut ne pas atteindre la zone d'effet du poumon, mais les brossages bronchiques profonds obtiennent un bon rendement cellulaire qui devrait être adéquat pour le séquençage des ARNc tout en minimisant le risque pour le patient. Cette étude propose d'utiliser un brossage de ces patients pour traiter en utilisant une nouvelle technique de laboratoire pour aider à identifier les processus cellulaires qui peuvent être impliqués dans la pneumopathie radique.