Encellssekvenseringsanalys av strålningspneumonitsignaler hos patienter som behandlats för cancer med strålbehandling (SPITFIRE)

Lungcancer är den tredje vanligaste cancerformen i Storbritannien med cirka 48 500 personer som diagnostiseras med tillståndet varje år.1 Tyvärr, trots betydande framsteg i behandlingsalternativ och deras leverans, är förbättringar i överlevnad fortfarande svårfångade. Strålbehandling (RT) är en hörnsten i både radikal och palliativ behandling vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Strålningspneumonit (RP) är den viktigaste dosbegränsande begränsningen och en sjuklig, potentiellt till och med livshotande, toxicitet associerad med RT till bröstkorgen. Nyare kombinationer av kemo-radioterapi och adjuvant immunterapi visar förbättrad överlevnad men är associerade med högre risk för RP.

Nuvarande hantering av RP är mycket begränsad och består av stödjande åtgärder och steroider; de senare är ofta ineffektiva och har sina egna risker. Den typiska triaden av symtom (ansträngningsdyspné, en icke-produktiv hosta och hypoxi) kan vara direkt dödlig för vissa medan för andra representerar en förödande och permanent försämring av deras lungfunktion och livskvalitet. Även om blygsam förståelse för patienten och behandlingsrelaterade riskfaktorer för RP-utveckling har identifierats, är de underliggande mekanismerna fortfarande dåligt förstådda och har varit utmanande att undersöka.2 En kaskad av inflammatoriska förändringar med hypoxi leder till endovaskulär skada, cytokinfrisättning och slutligen endotelcellsdöd och irreversibel fibros. Encellig RNA-sekvensering (scRNA-seq) är en relativt ny teknik som ger tillgång till en förståelse av denna process. Det kan möjliggöra identifiering av vilken genetik, celltyper och funktionell heterogenitet som upp-/nedregleras i samband med bestrålad lungvävnad hos människor.

Det är känt att Stereotaktisk-Ablativ Radioterapi (SABR) är en väl tolererad högkonform form av RT.3 Det har levererats säkert till patienter före radikal kirurgi utan signifikant toxicitet eller ökad komplikationsfrekvens.3-4 Om en målbar mekanism bakom detta tillstånd kunde identifieras har den potentialen att förändra landskapet för lungcancer RT-hantering och på så sätt rädda liv.

En litteratursökning visade att ingen undersökning som denna har utförts på människor. En kinesisk studie har gjorts i murina modeller och påvisat flera signaler som, om de demonstreras hos människor, kan vara av intresse.5 SPITFIRE föreslår att få inflammerad lungvävnad från patienter som har utvecklat lunginflammation efter strålning för sin lungcancer för att hitta dessa svar.

1.2 MOTIVERING FÖR STUDIE Både patienter som potentiellt har blivit botade från sin lungcancer och de som behandlas för att lindra symtomen under sina sista månader till år av livet diagnostiseras med RP. Potentiellt behandlingsbar sjukdom kan vägras på grund av en oacceptabel kombination av riskfaktorer för att utveckla RP. Sjukhusinläggning för RP är vanligt och ändå ofta frustrerande ohjälpsamt. RP är en stor bidragande orsak till patienternas sjuklighet, dödlighet och vårdkostnader. Även om det uppenbarligen är ett konstant problem vid lungcancer, medför all strålning som levereras genom bröstet (inklusive esofagus-, bröst- och lungmetastaserande RT) en risk för RP.

Behandlingen av lungfibros börjar förbättras med nya medel som Nintedanib och Pirfenidon som visar något lovande.6 Det finns sannolikt, men ännu obevisad, korsning mellan de molekylära och genetiska processerna som är involverade i dessa tillstånd. Skulle en bättre förståelse av mekanismerna bakom RP avslöja en målbar signal, och efterföljande behandling, har den potentialen att helt förändra inte bara hanteringen av denna toxicitet utan även den för bröstmaligniteter.

Att få vävnad från mänsklig lunga som påverkas av RP är en utmaning. Dessa patienter är ofta för instabila för att säkert kunna fortsätta med sådan intervention. Det finns dock en population av patienter som har kliniska och radiologiska egenskaper som är diagnostiska av tillståndet men som bibehåller syremättnad (SpO2) tillräcklig för att gå vidare till bronkoskopi. En del av dessa patienter kommer att remitteras till bronkoskopi för att utesluta extra infektion. Som en del av denna process kan de inkluderas i ELFMAN-studien (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) - för att bättre karakterisera misstänkt inflammatorisk och fibrotisk interstitiell lungsjukdom, eftersom den kan ha delat molekylära vägar till interstitiell lunginflammation inklusive idiopatisk lungfibros (IPF). Standardbronkoskopi kanske inte når effektområdet för lungorna men djupa bronkialborsningar ger ett bra cellulärt utbyte som bör vara tillräckligt för scRNA-seq samtidigt som risken för patienten minimeras. Denna studie föreslår att man använder en borstning från dessa patienter för att bearbeta med en ny laboratorieteknik för att hjälpa till att identifiera de cellulära processer som kan vara involverade i strålningspneumonit.