Analisi di sequenziamento di singole cellule dei segnali di polmonite da radiazioni in pazienti trattati per cancro con radioterapia (SPITFIRE)

Il cancro del polmone è il terzo tumore più comune nel Regno Unito, con circa 48.500 persone diagnosticate ogni anno.1 Sfortunatamente, nonostante i progressi significativi nelle opzioni terapeutiche e nella loro erogazione, i miglioramenti in termini di sopravvivenza rimangono sfuggenti. La radioterapia (RT) è una pietra angolare del trattamento sia radicale che palliativo del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). La polmonite da radiazioni (RP) è il principale vincolo dose-limitante e una tossicità morbosa, potenzialmente pericolosa per la vita, associata alla RT al torace. Le combinazioni più recenti di chemio-radioterapia e immunoterapia adiuvante dimostrano un miglioramento della sopravvivenza ma sono associate a un rischio più elevato di RP.

L'attuale gestione della RP è molto limitata e consiste in misure di supporto e steroidi; gli ultimi dei quali sono spesso inefficaci e comportano rischi. La tipica triade di sintomi (dispnea da sforzo, tosse non produttiva e ipossia) può essere direttamente fatale per alcuni mentre per altri rappresenta un declino devastante e permanente della funzionalità polmonare e della qualità della vita. Sebbene sia stata identificata una modesta comprensione del paziente e dei fattori di rischio correlati al trattamento per lo sviluppo di RP, i meccanismi sottostanti rimangono scarsamente compresi ed è stato difficile indagarli.2 Una cascata di cambiamenti infiammatori con ipossia porta al danno endovascolare, al rilascio di citochine e, infine, alla morte delle cellule endoteliali e alla fibrosi irreversibile. Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola (scRNA-seq) è una tecnica relativamente nuova che consente l'accesso alla comprensione di questo processo. Può consentire l'identificazione di quali fattori genetici, tipi cellulari ed eterogeneità funzionale sono sovra/sottoregolati in associazione al tessuto polmonare irradiato negli esseri umani.

È noto che la radioterapia stereotassico-ablativa (SABR) è una forma di RT altamente conforme e ben tollerata.3 È stato somministrato in modo sicuro ai pazienti prima di un intervento chirurgico radicale senza tossicità significativa o aumento del tasso di complicanze.3-4 Se si riuscisse a identificare un meccanismo mirabile alla base di questa condizione, questo potrebbe potenzialmente cambiare il panorama della gestione della RT del cancro al polmone e, così facendo, salvare vite umane.

Una ricerca bibliografica ha rivelato che nessuna indagine simile è stata condotta sugli esseri umani. Uno studio cinese è stato condotto su modelli murini e ha dimostrato diversi segnali che, se dimostrati negli esseri umani, potrebbero essere interessanti.5 SPITFIRE propone di ottenere tessuto polmonare infiammato da pazienti che hanno sviluppato polmonite in seguito a radiazioni per il cancro ai polmoni per trovare queste risposte.

1.2 MOTIVAZIONE DELLO STUDIO Sia ai pazienti potenzialmente guariti dal cancro del polmone sia a quelli in trattamento per alleviare i sintomi negli ultimi mesi o anni di vita viene diagnosticata la RP. Una malattia potenzialmente curabile può essere rifiutata a causa di una combinazione inaccettabile di fattori di rischio per lo sviluppo della RP. Il ricovero in ospedale per RP è comune e tuttavia spesso frustrantemente inutile. L’RP contribuisce in modo determinante alla morbilità, alla mortalità e ai costi sanitari dei pazienti. Sebbene sia chiaramente una preoccupazione costante nel cancro del polmone, qualsiasi radiazione erogata attraverso il torace (compresa la RT metastatica esofagea, mammaria e polmonare) comporta un rischio di RP.

Il trattamento della fibrosi polmonare sta iniziando a migliorare con nuovi agenti come Nintedanib e Pirfenidone che si stanno dimostrando promettenti.6 Esiste un probabile, anche se non ancora dimostrato, crossover tra i processi molecolari e genetici coinvolti in queste condizioni. Se una migliore comprensione dei meccanismi alla base della RP rivelasse un segnale target e un successivo trattamento, avrebbe il potenziale per cambiare completamente non solo la gestione di questa tossicità ma anche quella delle neoplasie toraciche.

Ottenere tessuto dal polmone umano affetto da RP è una sfida. Questi pazienti sono spesso troppo instabili per procedere in sicurezza con tale intervento. Esiste, tuttavia, una popolazione di pazienti che presentano caratteristiche cliniche e radiologiche diagnostiche della condizione ma mantengono una saturazione di ossigeno (SpO2) adeguata per procedere alla broncoscopia. Alcuni di questi pazienti verranno sottoposti a broncoscopia per escludere un'infezione super-additiva. Come parte di questo processo, i pazienti potrebbero essere arruolati nello studio ELFMAN (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping), per caratterizzare meglio la sospetta malattia polmonare interstiziale infiammatoria e fibrotica, poiché potrebbe avere percorsi molecolari condivisi con le polmoniti interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare idiopatica (IPF). La broncoscopia standard potrebbe non raggiungere l'area interessata del polmone, ma la spazzolatura bronchiale profonda consente di ottenere una buona resa cellulare che dovrebbe essere adeguata per scRNA-seq riducendo al minimo il rischio per il paziente. Questo studio propone di utilizzare la spazzolatura di questi pazienti per elaborarla utilizzando una nuova tecnica di laboratorio per aiutare a identificare i processi cellulari che potrebbero essere coinvolti nella polmonite da radiazioni.