Enkeltcellesekvensanalyse af strålelungebetændelsessignaler hos patienter behandlet for kræft med strålebehandling (SPITFIRE)

Lungekræft er den tredjehyppigste kræftsygdom i Storbritannien med omkring 48.500 mennesker diagnosticeret med tilstanden hvert år.1 På trods af betydelige fremskridt i behandlingsmulighederne og deres levering er forbedringer i overlevelse desværre stadig uhåndgribelige. Strålebehandling (RT) er en hjørnesten i både radikal og palliativ behandling ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Strålingspneumonitis (RP) er den vigtigste dosisbegrænsende begrænsning og en morbid, potentielt endda livstruende, toksicitet forbundet med RT til thorax. Nyere kombinationer af kemo-strålebehandling og adjuverende immunterapi viser forbedret overlevelse, men er forbundet med højere risiko for RP.

Den nuværende behandling af RP er meget begrænset bestående af støttende foranstaltninger og steroider; hvoraf sidstnævnte ofte er ineffektive og har deres egne risici. Den typiske triade af symptomer (anstrengelsesdyspnø, en ikke-produktiv hoste og hypoxi) kan være direkte dødelig for nogle, mens andre for andre repræsenterer et ødelæggende og permanent fald i deres lungefunktion og livskvalitet. Selvom beskeden forståelse af patienten og behandlingsrelaterede risikofaktorer for RP-udvikling er blevet identificeret, er de underliggende mekanismer stadig dårligt forståede og har været udfordrende at undersøge.2 En kaskade af inflammatoriske ændringer med hypoxi fører til endovaskulær skade, cytokinfrigivelse og i sidste ende endotelcelledød og irreversibel fibrose. Enkeltcellet RNA-sekventering (scRNA-seq) er en relativt ny teknik, der giver adgang til en forståelse af denne proces. Det kan tillade identifikation af, hvilken genetik, celletyper og funktionel heterogenitet der op-/nedreguleres i forbindelse med bestrålet lungevæv hos mennesker.

Det er kendt, at Stereotaktisk-Ablativ Radioterapi (SABR) er en veltolereret meget konform form af RT.3 Det er blevet sikkert leveret til patienter før radikal kirurgi uden signifikant toksicitet eller stigning i komplikationsraten.3-4 Hvis en målrettet mekanisme bag denne tilstand kunne identificeres, har den potentialet til at ændre landskabet for lungekræftbehandling og dermed redde liv.

En litteratursøgning afslørede, at der ikke er foretaget nogen undersøgelse som denne på mennesker. En kinesisk undersøgelse er blevet udført i murine modeller og påvist flere signaler, som, hvis de påvises i mennesker, kunne være af interesse.5 SPITFIRE foreslår at få betændt lungevæv fra patienter, der har udviklet lungebetændelse efter stråling for deres lungekræft, for at finde disse svar.

1.2 RATIONALE FOR UNDERSØGELSE Både patienter, der potentielt er blevet helbredt for deres lungekræft, og dem, der behandles for at lindre symptomer i deres sidste måneder-til-år af livet, er diagnosticeret med RP. Potentielt behandlelig sygdom kan afvises på grund af en uacceptabel kombination af risikofaktorer for udvikling af RP. Hospitalsindlæggelse for RP er almindelig og alligevel ofte frustrerende uhjælpsom. RP er en væsentlig bidragyder til patienters morbiditet, dødelighed og sundhedsomkostninger. Selvom det klart er en konstant bekymring ved lungekræft, indebærer enhver stråling leveret gennem brystet (inklusive esophageal, bryst og pulmonal metastatisk RT) en risiko for RP.

Lungefibrosebehandling er begyndt at blive bedre med nye midler såsom Nintedanib og Pirfenidon, der viser noget lovende.6 Der er sandsynligvis, men endnu ikke bevist, crossover mellem de molekylære og genetiske processer involveret i disse tilstande. Skulle en bedre forståelse af mekanismerne bag RP afsløre et målbart signal og efterfølgende behandling, har det potentialet til fuldstændig at ændre ikke kun håndteringen af ​​denne toksicitet, men også thorax-maligniteter.

Det er en udfordring at få væv fra human lunge påvirket af RP. Disse patienter er ofte for ustabile til sikkert at fortsætte med en sådan intervention. Der er dog en population af patienter, som har kliniske og radiologiske træk, der er diagnosticerende for tilstanden, men opretholder tilstrækkelige oxygensaturations (SpO2) til at gå videre til bronkoskopi. Nogle af disse patienter vil blive henvist til en bronkoskopi for at udelukke super-tilsat infektion. Som en del af denne proces kan de blive tilmeldt ELFMAN (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) Study - for bedre at karakterisere formodet inflammatorisk og fibrotisk interstitiel lungesygdom, da den kan have delt molekylære veje til interstitielle lungebetændelser inklusive idiopatisk lungefibrose (IPF). Standard bronkoskopi når muligvis ikke effektområdet af lungerne, men dybe bronkial børstning opnår et godt cellulært udbytte, som burde være tilstrækkeligt til scRNA-seq, samtidig med at risikoen for patienten minimeres. Denne undersøgelse foreslår at bruge en børstning fra disse patienter til at behandle ved hjælp af en ny laboratorieteknik til at hjælpe med at identificere de cellulære processer, der kan være involveret i strålingspneumonitis.