Encellet sekvenseringsanalyse av strålelungebetennelsessignaler hos pasienter behandlet for kreft med strålebehandling (SPITFIRE)

Lungekreft er den tredje vanligste kreftformen i Storbritannia med rundt 48 500 personer diagnostisert med tilstanden hvert år.1 Dessverre, til tross for betydelige fremskritt i behandlingsalternativer og deres levering, er forbedringer i overlevelse fortsatt unnvikende. Radioterapi (RT) er en hjørnestein i både radikal og palliativ behandling ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Stråling pneumonitt (RP) er den viktigste dosebegrensende begrensningen og en sykelig, potensielt til og med livstruende, toksisitet assosiert med RT til thorax. Nyere kombinasjoner av kjemo-strålebehandling og adjuvant immunterapi viser forbedret overlevelse, men er assosiert med høyere risiko for RP.

Nåværende behandling av RP er svært begrenset bestående av støttende tiltak og steroider; de siste er ofte ineffektive og har sin egen risiko. Den typiske triaden av symptomer (anstrengelsesdyspné, en ikke-produktiv hoste og hypoksi) kan være direkte dødelig for noen, mens for andre representerer en ødeleggende og permanent nedgang i deres lungefunksjon og livskvalitet. Selv om beskjeden forståelse av pasienten og behandlingsrelaterte risikofaktorer for utvikling av RP er identifisert, er de underliggende mekanismene fortsatt dårlig forstått og har vært utfordrende å undersøke.2 En kaskade av inflammatoriske endringer med hypoksi fører til endovaskulær skade, cytokinfrigjøring og til slutt endotelcelledød og irreversibel fibrose. Encellet RNA-sekvensering (scRNA-seq) er en relativt ny teknikk som gir tilgang til en forståelse av denne prosessen. Det kan tillate identifisering av hvilken genetikk, celletyper og funksjonell heterogenitet som er opp-/nedregulert i forbindelse med bestrålt lungevev hos mennesker.

Det er kjent at Stereotaktisk-Ablativ Radioterapi (SABR) er en godt tolerert svært konform form av RT.3 Det har blitt levert trygt til pasienter før radikal kirurgi uten signifikant toksisitet eller økning i komplikasjonsraten.3-4 Hvis en målrettet mekanisme bak denne tilstanden kunne identifiseres, har den potensialet til å endre landskapet for lungekreftbehandling og dermed redde liv.

Et litteratursøk avslørte at ingen undersøkelse som dette har blitt utført på mennesker. En kinesisk studie er gjort i musemodeller og demonstrerte flere signaler som, hvis de demonstreres hos mennesker, kan være av interesse.5 SPITFIRE foreslår å skaffe betent lungevev fra pasienter som har utviklet lungebetennelse etter stråling for lungekreft for å finne disse svarene.

1.2 BEGRUNDELSE FOR STUDIE Både pasienter som potensielt har blitt helbredet for sin lungekreft og de som behandles for å lindre symptomer i løpet av sine siste måneder til år av livet, får diagnosen RP. Potensielt behandlingsbar sykdom kan avvises på grunn av en uakseptabel kombinasjon av risikofaktorer for utvikling av RP. Sykehusinnleggelse for RP er vanlig og likevel ofte frustrerende lite nyttig. RP er en stor bidragsyter til pasientsykelighet, dødelighet og helsekostnader. Selv om det tydeligvis er en konstant bekymring ved lungekreft, medfører enhver stråling som leveres gjennom brystet (inkludert øsofagus, bryst og lungemetastatisk RT) en risiko for RP.

Lungefibrosebehandling begynner å bli bedre med nye midler som Nintedanib og Pirfenidon som viser noe løfte.6 Det er sannsynlig, men ennå ikke bevist, crossover mellom de molekylære og genetiske prosessene involvert i disse forholdene. Skulle en bedre forståelse av mekanismene bak RP avsløre et målbart signal, og påfølgende behandling, har det potensialet til å fullstendig endre ikke bare håndteringen av denne toksisiteten, men også thorax-maligniteter.

Å skaffe vev fra menneskelunge påvirket av RP er en utfordring. Disse pasientene er ofte for ustabile til å trygt fortsette med slik intervensjon. Det er imidlertid en populasjon av pasienter som har kliniske og radiologiske egenskaper som er diagnostiserte av tilstanden, men opprettholder oksygenmetninger (SpO2) tilstrekkelig til å gå videre til bronkoskopi. Noen av disse pasientene vil bli henvist til bronkoskopi for å utelukke supertilleggsinfeksjon. Som en del av denne prosessen kan de bli registrert i ELFMAN-studien (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) - for bedre å karakterisere mistenkt inflammatorisk og fibrotisk interstitiell lungesykdom, da den kan ha delt molekylære veier til interstitielle lungebetennelser inkludert idiopatisk lungefibrose (IPF). Standard bronkoskopi når kanskje ikke effektområdet til lungene, men dype bronkiale børsting oppnår et godt cellulært utbytte som bør være tilstrekkelig for scRNA-seq, samtidig som risikoen for pasienten minimeres. Denne studien foreslår å bruke en børsting fra disse pasientene for å behandle ved hjelp av en ny laboratorieteknikk for å hjelpe til med å identifisere cellulære prosesser som kan være involvert i strålingspneumonitt.