Jednobuněčná sekvenační analýza signálů radiační pneumonitidy u pacientů léčených pro rakovinu radioterapií (SPITFIRE)

Rakovina plic je třetí nejčastější rakovinou ve Spojeném království s přibližně 48 500 lidmi diagnostikovanými s tímto onemocněním každý rok.1 Bohužel, navzdory významnému pokroku v možnostech léčby a jejich poskytování, zlepšení v přežití zůstává v nedohlednu. Radioterapie (RT) je základním kamenem radikální i paliativní léčby u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Radiační pneumonitida (RP) je klíčovým omezením omezujícím dávku a morbidní, potenciálně dokonce život ohrožující toxicitou spojenou s RT hrudníku. Novější kombinace chemo-radioterapie a adjuvantní imunoterapie prokazují lepší přežití, ale jsou spojeny s vyšším rizikem RP.

Současná léčba RP je velmi omezená a skládá se z podpůrných opatření a steroidů; ty druhé jsou často neúčinné a mají svá vlastní rizika. Typická triáda symptomů (námahová dušnost, neproduktivní kašel a hypoxie) může být pro některé přímo fatální, zatímco pro jiné představuje devastující a trvalý pokles funkce plic a kvality života. Přestože bylo zjištěno skromné ​​porozumění pacientům a rizikovým faktorům souvisejícím s léčbou pro rozvoj RP, základní mechanismy zůstávají nedostatečně pochopeny a jejich zkoumání je náročné.2 Kaskáda zánětlivých změn s hypoxií vede k endovaskulárnímu poškození, uvolnění cytokinů a nakonec k smrti endoteliálních buněk a ireverzibilní fibróze. Jednobuněčné sekvenování RNA (scRNA-seq) je relativně nová technika, která umožňuje přístup k pochopení tohoto procesu. Může umožnit identifikaci toho, jaká genetika, typy buněk a funkční heterogenita jsou up/down-regulovány ve spojení s ozářenou plicní tkání u lidí.

Je známo, že stereotakticko-ablativní radioterapie (SABR) je dobře tolerovaná vysoce konformní forma RT.3 Byl bezpečně podáván pacientům před radikální operací bez významné toxicity nebo zvýšení míry komplikací.3-4 Pokud by se podařilo identifikovat cílený mechanismus za tímto stavem, má potenciál změnit prostředí léčby RT rakoviny plic a tím zachránit životy.

Vyhledávání v literatuře odhalilo, že žádné podobné vyšetřování u lidí nebylo provedeno. Čínská studie byla provedena na myších modelech a prokázala několik signálů, které, pokud by byly prokázány u lidí, by mohly být zajímavé. SPITFIRE navrhuje získat zanícenou plicní tkáň od pacientů, u kterých se vyvinula pneumonitida po ozáření jejich rakoviny plic, aby našli tyto odpovědi.

1.2 ODŮVODNĚNÍ STUDIE Jak u pacientů, kteří se potenciálně vyléčili z rakoviny plic, tak u těch, kteří jsou léčeni za účelem zmírnění symptomů v posledních měsících až letech života, je diagnostikována RP. Potenciálně léčitelné onemocnění může být odmítnuto z důvodu nepřijatelné kombinace rizikových faktorů pro rozvoj RP. Hospitalizace pro RP je běžná, a přesto často frustrující neužitečná. RP je hlavním přispěvatelem k morbiditě pacientů, úmrtnosti a nákladům na zdravotní péči. Ačkoli je jasné, že u rakoviny plic je každé záření dodané přes hrudník (včetně jícnové, prsní a plicní metastatické RT) spojeno s rizikem RP.

Léčba plicní fibrózy se začíná zlepšovat pomocí nových látek, jako je Nintedanib a Pirfenidon, což je slibné.6 Existuje pravděpodobné, i když dosud neprokázané, křížení mezi molekulárními a genetickými procesy, které se těchto podmínek účastní. Pokud by lepší pochopení mechanismů stojících za RP odhalilo cílený signál a následná léčba, má potenciál zcela změnit nejen management této toxicity, ale i torakálních malignit.

Získání tkáně z lidských plic postižených RP je výzvou. Tito pacienti jsou často příliš nestabilní na to, aby mohli bezpečně pokračovat v takové intervenci. Existuje však populace pacientů, kteří mají klinické a radiologické rysy diagnostiky stavu, ale udržují saturaci kyslíkem (SpO2) adekvátní k bronchoskopii. Někteří z těchto pacientů budou odesláni na bronchoskopii k vyloučení superpřidané infekce. V rámci tohoto procesu mohou být zařazeni do studie ELFMAN (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) – pro lepší charakterizaci podezření na zánětlivé a fibrotické intersticiální plicní onemocnění, protože může mít společné molekulární cesty k intersticiálním pneumoniím včetně idiopatické plicní fibrózy (IPF). Standardní bronchoskopie nemusí zasáhnout účinnou oblast plic, ale hlubokým čištěním bronchů se získá dobrý buněčný výtěžek, který by měl být adekvátní pro scRNA-seq a zároveň minimalizovat riziko pro pacienta. Tato studie navrhuje využít čištění od těchto pacientů ke zpracování pomocí nové laboratorní techniky, která pomůže identifikovat buněčné procesy, které se mohou podílet na radiační pneumonitidě.