Eltrombopagi uudenlaisena terapeuttisena lähestymistavana matalariskiseen MDS- ja CMML-tautiin TET2-mutaatioilla
torstai 4. kesäkuuta 2026 päivittänyt: Abhay Singh, MD MPH
Vaiheen II tutkimus eltrombopagia uudenlaisena terapeuttisena lähestymistavana potilaille, joilla on matalariskinen myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), joilla on TET2-mutaatioita
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, voiko eltrombopagi-niminen tutkimuslääke parantaa verisolujen määrää potilailla, joilla on matalariskinen MDS ja CMML, joilla on mutaatioita TET2-geenissä, tarkkailla muutoksia TET2-geenissä ajan myötä ja arvioida lääkkeen tehokkuutta. hoitoon. TET2-geeni on yksi yleisimmin mutatoituneista geeneistä (muuttuneista DNA:n osista) MDS:ssä ja CMML:ssä.
Eltrombopaagi on elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä lääke vaikean aplastisen anemian ja alhaisten verihiutaleiden hoitoon potilailla, joilla on jatkuva tai krooninen immuunitrombosytopenia (ITP) ja krooninen hepatiitti C. Eltrombopagia pidetään tutkittavana (kokeellisena) tässä tutkimuksessa. koska FDA ei ole hyväksynyt sen käyttöä alhaisen riskin MDS:n tai CMML:n hoidossa. Eltrombopaagi on lääke, joka auttaa stimuloimaan kehon prosessia, joka tuottaa lisää verihiutaleita (pieniä veren osia, jotka auttavat hyytymään) olemalla vuorovaikutuksessa tiettyjen solujen osien kanssa. Tämä vuorovaikutus käynnistää sarjan signaaleja, jotka edistävät verihiutaleita tuottavien solujen kasvua ja kehitystä. Todettiin, että tämä lääke voi pysäyttää TET2-mutatoituneiden solujen kasvun.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Keskeytetty
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Epigeneettisillä muutoksilla, kuten muutoksilla DNA:n metylaatiossa ja histonien modifikaatiossa, on tärkeä rooli myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) patofysiologiassa.
Seuraavan sukupolven sekvensointialustojen (NGS) kehityksen myötä on tullut mahdolliseksi tunnistaa MDS-epigenetiikkaan liittyvät genomipoikkeamat.
Lisäksi MDS:n terapeuttisten menetelmien edistymisen myötä useiden uusien genomipoikkeamien on raportoitu ennustavan spesifisen hoidon tehokkuutta.
On käymässä selväksi, että genomiset poikkeamat voivat tarjota tarkempia syöpäfenotyyppejä ja auttaa ennustamaan tarkkoja hoitoja MDS-potilaille (esim.
IDH1- ja IDH2-estäjät).
TET2-geeni on DNA-metylaatiokoneiston jäsen ja yksi yleisimmin mutatoituneista geeneistä MDS:ssä ja kroonisessa myelomonosyyttisessä leukemiassa (CMML; MDS:n kaltainen sairauskokonaisuus, jolla on samanlainen luuytimen dysplasia ja siihen liittyvät sytopeniat).
TET-DNA-dioksygenaasit hydroksyloivat 5-metyylisytosiinin (5 mC) 5-hydroksi-mC:ksi (5 hmC), prosessi, joka johtaa passiiviseen demetylaatioon ja siten hematopoieettisten kantasolujen (HSC) erilaistumisohjelmien käynnistämiseen.
TET2-mutaatiot (TET2MT) toimivat usein perustavanlaatuisena vauriona määrittelemättömän potentiaalin klonaaliselle hematopoieesille (CHIP).
Ryhmämme on osoittanut, että TET2:n ja isositraattidehydrogenaasien 1 ja 2 (IDH1/2) mutaatioiden yksinoikeus johtuu neomorfisen luonnollisen TET2-estäjän α-hydroksiglutaraatin (2HG) tuotannosta.
2HG on selektiivisesti ja synteettisesti tappava TET2-puutteellisille HSC:ille, jotka ovat riippuvaisia niiden selviytymisestä vähäisemmästä TET1:stä ja TET3:sta peräisin olevasta jäännösdioksigenaasiaktiivisuudesta.
Tämä havainto inspiroi ajatusta tuottaa TET-estäjiä lääkkeinä, jotka ovat selektiivisiä TET2-mutantti (TET2MT) -leukemiasoluille.
2HG:n rakenteen perusteella tutkija loi tehokkaamman TETi76:n ja osoitti, että tämä lääke on todellakin synteettisesti tappava TET2MT- ja TET2-taitoisille soluille.
Etsiessään vaihtoehtoisia aineita, joilla on sopiva aktiivisuus, tutkija suoritti seuraavaksi suuren suorituskyvyn lääkeseulonnan käyttämällä in vitro DNA-dioksigenaasimääritystä.
Useiden osumien joukossa eltrombopagi (EPAG) oli ainutlaatuinen, sillä sitä käytetään jo kliinisessä käytännössä trombopoietiinireseptorin (TPOR) agonistina.
Tutkija osoitti, että tämä aine esti TET2MT-solujen kasvua hiiren TET2MT-malleissa sen TPOR-aktiivisuudesta riippumatta, ja on määrittänyt sen sitoutumiskohdan ja vaikutustavan TET-dioksigenaaseihin.1 Koska EPAG on FDA:n hyväksymä lääke, jolla on tunnettuja toksisuuksia ja hyvä siedettävyys, käyttötarkoitusta voidaan käyttää uudelleen. tämä aine TET-inhibiittorina lyhentäisi suuresti kehitysaikaa ja tarjoaisi siten nopeasti selektiivisen ja hyvin siedetyn lääkkeen potilaiden hoitoon, joilla on TET2MT MDS.
Tutkijat ovat saaneet rakeisia molekyyli- ja vastetietoja EPAG/5-atsasytidiinin historiallisista kokeista valitsemattomassa MDS:ssä ja aplastisessa anemiassa (AA) ja pystyivät takautuvasti vakuuttamaan, että TET2MT-tautia sairastavat todellakin reagoivat EPAG-hoitoon, mikä johti TET2MT-klonaalisen taakan vähenemiseen.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
25
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44195
- Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Foundation Taussig Cancer Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
- Haluaa ja pystyä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
Vakiintunut diagnoosi matalariskisestä MDS:stä (alhainen riski IPSS-R:n mukaan) tai CMML 0-1 (CMML-0, tapauksille, joissa blasteja on < 2 % PB:ssä ja < 5 % blasteja luuytimessä (BM); CMML-1 tapauksille < 5 % blasteja PB:ssä ja BM:ssä vuoden 2016 WHO-tarkistuksen mukaan),14 jollakin seuraavista merkittävistä sytopenioista:
- Hgb < 10 g/dl ennen ilmoittautumista
- ANC < 1,5×109/L
- Verihiutaleet < 100×109/l
- Osallistujat ovat saattaneet saada aikaisempaa hoitoa erytropoietiinia stimuloivilla aineilla (ESA), kuten darbepoetiinilla, epoetiini alfalla tai vastaavilla aineilla. Aiempi altistuminen luspaterseptille, imetelstatille tai muille uudemmille aineille on myös sallittua.
- TET2-mutaatio suoritetaan vähintään > 2 %:n taajuudella.
- ECOG-suorituskykytila 0-2.
Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:
- Seerumin kokonaisbilirubiini < 2 x ULN, ellei koehenkilöllä ole Gilbertin oireyhtymä. Korkeammat tasot ovat hyväksyttäviä, jos niiden voidaan katsoa johtuvan tehottomasta erytropoieesista. Näissä tapauksissa vaaditaan tutkimuksen PI:n hyväksyntä.
- Kreatiniinipuhdistuma yli 30 ml/min perustuen Cockroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon.
- Osallistujat, jotka otetaan tutkimukseen anemian perusteella, ovat kelvollisia vain, jos folaatti, B12, seerumin rauta, seerumin ferritiini, raudan kokonaissitoutumiskyky, haptoglobiini ja perifeerinen sively on normaaleissa rajoissa
- Hepatiittipaneeli negatiivinen Hep B- ja Hep C -infektiolle
- Negatiivinen HIV-infektiolle
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) voivat osallistua, jos heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä hoidon aloittamisesta.
- WOCBP:n ja miesten, joiden kumppani on WOCBP:tä, on suostuttava pidättymään yhdynnästä tai käyttämään tehokasta ehkäisyä (menetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n raskauteen) eltrombopaagihoidon aikana ja vähintään 7 päivän ajan viimeisen eltrombopagiannoksen jälkeen. Miesten, joiden kumppanit ovat WOCBP:itä, on suostuttava käyttämään estemenetelmää.
Poissulkemiskriteerit:
- Korkean ja erittäin korkean riskin MDS (IPSS-R:tä kohti)
- CMML-2
- Aiempi HMA-altistus
- Verihiutalemäärä > 200×109/ul tai leukosytoosi vähintään 25×10⁹/l
- Ydinfibroosi (MF 2-3)
- Luuytimen biopsian tulokset kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta (luuytimen seulontabiopsia), jotka viittaavat korkean riskin MDS- tai CMML-2-tautiin.
- Kohonneet LFT-arvot (aminotransferaasit ja bilirubiini) > 2x ULN
- Aiempi sydän- ja verisuonisairaus (esim. tunnettu sepelvaltimotauti, johon liittyy perkutaaninen interventio tai aivohalvaus viimeisen vuoden aikana) tai rytmihäiriö (esim. eteisvärinä), johon liittyy lisääntynyt tromboembolisten tapahtumien riski, ellei ilmoittautunut hoitava lääkäri katso sitä hyväksyttäväksi.
- Valtimo- tai laskimotromboembolia historiassa ja antikoagulaatiohoito.
- Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C)
- Äskettäinen syöpähistoria (eli viimeisten 5 vuoden aikana) > 50 %:n todennäköisyys syövän uusiutumiseen seuraavien 5 vuoden aikana
- Nykyinen tai aikaisempi hematologinen pahanlaatuinen kasvain
- Tunnettu dysfagia, lyhyen suolen oireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta.
- Aktiivinen hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio (määritelty jatkuviksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista, viruslääkityksestä ja/tai muusta hoidosta huolimatta).
- Positiivinen suora Coombsin testi
- Todisteet hypersplenismista fyysisessä kokeessa
- Raskaana oleva tai imettävä (naiset)
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Eltrombopag (EPAG)
Ilmoittautuneet osallistujat saavat EPAG: n 50 mg päivittäin, 2 tuntia ennen ateriaa tai sen jälkeen yhden syklin ajan
|
50 mg, 28 päivän sykliä, 3 alkuperäistä sykliä + 12 sykliä laajennusvarressa (korkeintaan 15 sykliä)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vasteprosentti hematologisen vasteen perusteella arvioituna
Aikaikkuna: Hoidon lopussa (noin 12 viikkoon asti)
|
Vastesuhde arvioidaan sen määrittämiseksi, voiko EPAG-hoito aiheuttaa hematologisen vasteen.
Erilaisia hematologisia parannuksia ovat erytroidivaste (ei verensiirrosta riippuvainen, erytroidivaste (riippuvainen verensiirrosta), verihiutalevaste (esikäsittely, > 20 × 109/l), verihiutalevaste (esikäsittely, < 20 × 109/l), neutrofiilivaste ja eteneminen tai uusiutuminen HI:n jälkeen (maksimiannoksen saavuttamisen jälkeen ja maksimiannoksella 12 viikon ajan).
|
Hoidon lopussa (noin 12 viikkoon asti)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
AML-vapaa selviytyminen
Aikaikkuna: Hoidon lopussa (noin 12 viikkoon asti)
|
AML-vapaa eloonjääminen lasketaan Kaplan-Meier-menetelmällä
|
Hoidon lopussa (noin 12 viikkoon asti)
|
|
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: Hoidon lopussa (noin 12 viikkoon asti)
|
Etenemisvapaa eloonjääminen lasketaan Kaplan-Meier-menetelmällä
|
Hoidon lopussa (noin 12 viikkoon asti)
|
|
Muutos TET2-mutaatiotaakassa muunnosalleelifraktiolla mitattuna.
Aikaikkuna: Lähtötilanne, syklin loppu 3 (28 päivää per sykli), hoidon loppu (noin 12 viikkoon asti)
|
Muutos mutantin TET2-muunnosalleelifraktiossa
|
Lähtötilanne, syklin loppu 3 (28 päivää per sykli), hoidon loppu (noin 12 viikkoon asti)
|
|
Vahvan vasteen määrä mitattuna verihiutaleiden määrällä
Aikaikkuna: Noin 24 viikkoa toimenpiteen jälkeen
|
Vankka vaste esitetään yhteenvetona taajuudella ja 95 %:n luottamusvälillä.
|
Noin 24 viikkoa toimenpiteen jälkeen
|
|
Vahvan vasteen määrä hemoglobiinilla mitattuna
Aikaikkuna: Noin 24 viikkoa toimenpiteen jälkeen
|
Vankka vaste esitetään yhteenvetona taajuudella ja 95 %:n luottamusvälillä.
|
Noin 24 viikkoa toimenpiteen jälkeen
|
|
Vahvan vasteen määrä ANC:llä mitattuna
Aikaikkuna: Noin 24 viikkoa toimenpiteen jälkeen
|
Vankka vaste esitetään yhteenvetona taajuudella ja 95 %:n luottamusvälillä.
|
Noin 24 viikkoa toimenpiteen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Abhay Singh, MD, MPH, Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Tiistai 17. kesäkuuta 2025
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Lauantai 1. tammikuuta 2028
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 1. tammikuuta 2030
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 4. lokakuuta 2024
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 4. lokakuuta 2024
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 8. lokakuuta 2024
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 5. kesäkuuta 2026
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 4. kesäkuuta 2026
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. kesäkuuta 2026
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Krooninen sairaus
- Sairauden ominaisuudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Leukemia, myeloidi
- Myelodysplastiset-myeloproliferatiiviset sairaudet
- Luuydinsairaudet
- Leukemia
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Leukemia, myelomonosyyttinen, krooninen
- Myelodysplastiset oireyhtymät
- Eltrombopag
Muut tutkimustunnusnumerot
- CASE2924
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
JOO
IPD-suunnitelman kuvaus
Kaikki julkaisun tulosten taustalla olevat IPD:t jaetaan yhdistettynä tiivistelmänä.
Kaikki tutkittavaa kohden julkaistut yksittäiset tulokset poistetaan käyttämällä kohdetunnusta (esim. annostus, väestötiedot, haittatapahtumat jne.)
IPD-jaon aikakehys
Vertaisarvioituun julkaisuun sisältyvät tiedot ovat julkisesti saatavilla 6 kuukauden kuluttua julkaisemisesta ja ovat saatavilla toistaiseksi.
Raakatietoja ei jaeta.
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
Vertaisarvioitu julkaisu asetetaan saataville julkaisulehden ohjeiden mukaisesti.
CCF:n henkilöstö ei jaa tutkimustietoja lukuun ottamatta niitä, jotka on julkaistu julkisesti.
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .