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Eltrombopag als neuartiger Therapieansatz für MDS und CMML mit geringem Risiko und TET2-Mutationen

4. Juni 2026 aktualisiert von: Abhay Singh, MD MPH

Eine Phase-II-Studie zu Eltrombopag als neuartiger Therapieansatz für Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit geringem Risiko und chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML) mit TET2-Mutationen

Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu bewerten, ob ein Studienmedikament namens Eltrombopag die Blutzellzahl bei Patienten mit MDS und CMML mit geringem Risiko und Mutationen im TET2-Gen verbessern, Veränderungen im TET2-Gen im Laufe der Zeit beobachten und die Wirksamkeit bewerten kann Behandlung. Das TET2-Gen ist eines der am häufigsten mutierten Gene (veränderte Teile der DNA) bei MDS und CMML.

Eltrombopag ist ein von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Medikament zur Behandlung von schwerer aplastischer Anämie und niedrigen Blutplättchenwerten bei Patienten mit persistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) und chronischer Hepatitis C. Eltrombopag gilt in dieser Studie als experimentell (experimentell). weil die FDA seinen Einsatz bei der Behandlung von MDS oder CMML mit geringem Risiko nicht zugelassen hat. Eltrombopag ist ein Medikament, das durch die Wechselwirkung mit bestimmten Zellteilen den körpereigenen Prozess zur Bildung von mehr Blutplättchen (kleine Blutbestandteile, die bei der Blutgerinnung helfen) anregt. Diese Interaktion löst eine Reihe von Signalen aus, die das Wachstum und die Entwicklung der Zellen fördern, die Blutplättchen produzieren. Es wurde festgestellt, dass dieses Medikament das Wachstum von TET2-mutierten Zellen stoppen kann.

Studienübersicht

Status

Suspendiert

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Epigenetische Veränderungen wie Veränderungen der DNA-Methylierung und Histonmodifikation spielen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie myelodysplastischer Syndrome (MDS). Mit der Entwicklung von Next-Generation-Sequencing-Plattformen (NGS) ist es möglich geworden, genomische Aberrationen zu identifizieren, die an der MDS-Epigenetik beteiligt sind. Darüber hinaus wurden mit den Fortschritten bei den Therapiemethoden bei MDS mehrere neuartige genomische Aberrationen gemeldet, die die Wirksamkeit einer spezifischen Behandlung vorhersagen könnten. Es wird immer deutlicher, dass genomische Aberrationen präzisere Krebsphänotypen ermöglichen und dabei helfen können, präzise Therapien für MDS-Patienten vorherzusagen (z. B. IDH1- und IDH2-Inhibitoren). Das TET2-Gen ist ein Mitglied der DNA-Methylierungsmaschinerie und eines der am häufigsten mutierten Gene bei MDS und chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML; eine MDS-ähnliche Krankheitsentität mit ähnlicher Knochenmarksdysplasie und begleitenden Zytopenien). TET-DNA-Dioxygenasen hydroxylieren 5-Methylcytosin (5 mC) zu 5-Hydroxy-mC (5 hmC), ein Prozess, der zur passiven Demethylierung und damit zur Initiierung von Differenzierungsprogrammen hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) führt. TET2-Mutationen (TET2MT) fungieren häufig als Grundläsionen für die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP). Unsere Gruppe hat gezeigt, dass die Mutationsexklusivität von TET2 und den Isocitratdehydrogenasen 1 und 2 (IDH1/2) aus der Produktion eines neomorphen natürlichen TET2-Inhibitors α-Hydroxyglutarat (2HG) resultiert. 2HG ist selektiv und synthetisch tödlich für HSCs mit TET2-Mangel, deren Überleben auf einer minimalen Dioxygenase-Restaktivität beruht, die durch weniger häufig vorkommendes TET1 und TET3 bereitgestellt wird. Diese Beobachtung inspirierte die Idee, TET-Inhibitoren als Medikamente zu entwickeln, die selektiv für TET2-mutierte (TET2MT) Leukämiezellen sind. Basierend auf der Struktur von 2HG generierten die Forscher ein wirksameres TETi76 und zeigten, dass dieses Medikament tatsächlich synthetisch tödlich für TET2MT- und TET2-fähige Zellen ist. Auf der Suche nach alternativen Wirkstoffen mit geeigneter Aktivität führte der Forscher als Nächstes ein Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening mit einem In-vitro-DNA-Dioxygenase-Assay durch. Unter mehreren Erfolgen war Eltrombopag (EPAG) einzigartig, da es bereits in der klinischen Praxis als Thrombopoietinrezeptor (TPOR)-Agonist eingesetzt wird. Die Forscher zeigten, dass dieser Wirkstoff das Wachstum von TET2MT-Zellen in murinen TET2MT-Modellen unabhängig von seiner TPOR-Aktivität hemmte, und ermittelten seine Bindungsstelle und Wirkungsweise auf TET-Dioxygenasen.1 Da EPAG ein von der FDA zugelassenes Medikament mit bekannten Toxizitäten und guter Verträglichkeit ist, wird eine Umwidmung vorgenommen Dieser Wirkstoff als TET-Inhibitor würde die Entwicklungszeit erheblich verkürzen und somit schnell ein selektives und gut verträgliches Medikament für die Therapie von Patienten mit TET2MT MDS bereitstellen. Forscher haben aus historischen Studien mit EPAG/5Azacytidin bei unselektiertem MDS und aplastischer Anämie (AA) detaillierte molekulare Daten und Reaktionsdaten erhalten und konnten im Nachhinein feststellen, dass Patienten mit TET2MT-Erkrankung tatsächlich auf die EPAG-Therapie ansprachen, was zu einer verringerten klonalen TET2MT-Belastung führte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

25

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Foundation Taussig Cancer Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  • Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

  • Gesicherte Diagnose von MDS mit geringem Risiko (geringes Risiko gemäß IPSS-R) oder CMML 0-1 (CMML-0, für Fälle mit < 2 % Blasten im PB und < 5 % Blasten im Knochenmark (BM); CMML-1 für Fälle mit < 5 % Blasten in PB und BM; gemäß WHO-Revision 2016)14 mit einer der unten definierten bemerkenswerten Zytopenien:

    1. Hgb < 10 g/dl vor der Einschreibung
    2. ANC < 1,5×109/L
    3. Blutplättchen < 100×109/L
  • Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor eine Behandlung mit Erythropoietin-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wie Darbepoetin, Epoetin alfa oder ähnlichen Wirkstoffen erhalten. Eine vorherige Exposition gegenüber Luspatercept, Imetelstat oder anderen neueren Wirkstoffen ist ebenfalls zulässig.
  • Die TET2-Mutation trat mit einer Häufigkeit von mindestens > 2 % auf.
  • ECOG-Leistungsstatus von 0-2.

  • Angemessene Organfunktion, definiert als:

    1. Gesamtbilirubin im Serum < 2x ULN, es sei denn, die Person leidet am Gilbert-Syndrom. Höhere Werte sind akzeptabel, wenn diese auf eine ineffektive Erythropoese zurückzuführen sind. In diesen Fällen ist die Zustimmung des Studienleiters erforderlich.
    2. Kreatinin-Clearance größer als 30 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockroft-Gault.
    3. Teilnehmer, die aufgrund einer Anämie in die Studie aufgenommen werden, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn Folat, B12, Serumeisen, Serumferritin, Gesamteisenbindungskapazität, Haptoglobin und peripherer Abstrich innerhalb normaler Grenzen liegen
    4. Hepatitis-Panel negativ für Hep-B- und Hep-C-Infektion
    5. Negativ für eine HIV-Infektion
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) können teilnehmen, sofern sie beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben.
  • WOCBP und Männer mit Partnern, die WOCBP sind, müssen zustimmen, während der Eltrombopag-Therapie und für mindestens 7 Tage nach der letzten Eltrombopag-Dosis auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von < 1 % führen). Männer mit WOCBP-Partnern müssen der Anwendung einer Barrieremethode zustimmen.

Ausschlusskriterien:

  • MDS mit hohem und sehr hohem Risiko (gemäß IPSS-R)
  • CMML-2
  • Vorherige HMA-Exposition
  • Thrombozytenzahl > 200×109/ul oder Leukozytose von mindestens 25×10⁹/L
  • Markfibrose (MF 2-3)
  • Ergebnisse einer Knochenmarksbiopsie innerhalb eines Monats nach Studienbeginn (Screening-Knochenmarksbiopsie), die auf ein Hochrisiko-MDS oder CMML-2 hinweisen.
  • Erhöhte LFTs (Aminotransferasen und Bilirubin) > 2x ULN
  • Vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. bekannte koronare Herzkrankheit mit perkutaner Intervention oder Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres) oder Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern), die mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse verbunden sind, sofern dies vom einschreibenden behandelnden Arzt nicht als akzeptabel erachtet wird.
  • Vorgeschichte arterieller oder venöser Thromboembolien und Antikoagulation.
  • Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
  • Kürzliche Krebserkrankung (d. h. innerhalb der letzten 5 Jahre) mit einer Wahrscheinlichkeit von > 50 % für ein erneutes Auftreten des Krebses in den nächsten 5 Jahren
  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität
  • Bekannte Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption oral verabreichter Arzneimittel einschränken.
  • Aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung.)
  • Positiver direkter Coombs-Test
  • Hinweise auf Hypersplenismus bei der körperlichen Untersuchung
  • Schwanger oder stillend (Frauen)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Eltrombopag (Epag)
Eingeschriebene Teilnehmer erhalten EPAG 50 mg täglich 2h vor oder nach den Mahlzeiten für 1 Zyklus
Arzneimittel: Eltrombopag (Epag)
50 mg, 28-Tage-Zyklen, 3 Anfangszyklen + 12 Zyklen am Verlängerungsarm (maximal 15 Zyklen)
Andere Namen:
  • Promacta

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ansprechrate anhand der hämatologischen Reaktion
Zeitfenster: Am Ende der Behandlung (ca. bis zu 12 Wochen)
Die Ansprechrate wird beurteilt, um festzustellen, ob die Behandlung mit EPAG eine hämatologische Reaktion hervorrufen kann. Die verschiedenen Arten der hämatologischen Verbesserung sind erythroide Reaktion (nicht transfusionsabhängig, erythroide Reaktion (transfusionsabhängig), Thrombozytenreaktion (Vorbehandlung, > 20 × 109/L), Thrombozytenreaktion (Vorbehandlung, < 20 × 109/L) und Neutrophilenreaktion und Progression oder Rückfall nach HI (nach Erreichen der Höchstdosis und bei Höchstdosis für 12 Wochen).
Am Ende der Behandlung (ca. bis zu 12 Wochen)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
AML-freies Überleben
Zeitfenster: Am Ende der Behandlung (ca. bis zu 12 Wochen)
Das AML-freie Überleben wird mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet
Am Ende der Behandlung (ca. bis zu 12 Wochen)
Fortschrittsfreies Überleben
Zeitfenster: Am Ende der Behandlung (ca. bis zu 12 Wochen)
Das progressionsfreie Überleben wird nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet
Am Ende der Behandlung (ca. bis zu 12 Wochen)
Änderung der TET2-Mutationslast, gemessen anhand der Varianten-Allel-Fraktion.
Zeitfenster: Ausgangswert, Ende von Zyklus 3 (28 Tage pro Zyklus), Ende der Behandlung (ungefähr bis zu 12 Wochen)
Änderung der Allelfraktion der mutierten TET2-Variante
Ausgangswert, Ende von Zyklus 3 (28 Tage pro Zyklus), Ende der Behandlung (ungefähr bis zu 12 Wochen)
Raten einer robusten Reaktion, gemessen anhand der Thrombozytenzahl
Zeitfenster: Ungefähr 24 Wochen nach Verabreichung der Intervention
Die robuste Reaktion wird mit einer Häufigkeit und einem 95-%-Konfidenzintervall zusammengefasst.
Ungefähr 24 Wochen nach Verabreichung der Intervention
Raten robuster Reaktion, gemessen anhand von Hämoglobin
Zeitfenster: Ungefähr 24 Wochen nach Verabreichung der Intervention
Die robuste Reaktion wird mit einer Häufigkeit und einem 95-%-Konfidenzintervall zusammengefasst.
Ungefähr 24 Wochen nach Verabreichung der Intervention
Raten robuster Reaktion, gemessen durch ANC
Zeitfenster: Ungefähr 24 Wochen nach Verabreichung der Intervention
Die robuste Reaktion wird mit einer Häufigkeit und einem 95-%-Konfidenzintervall zusammengefasst.
Ungefähr 24 Wochen nach Verabreichung der Intervention

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Abhay Singh, MD MPH

Ermittler

  • Hauptermittler: Abhay Singh, MD, MPH, Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. Juni 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Januar 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Januar 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Oktober 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Oktober 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

8. Oktober 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. Juni 2026

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CASE2924

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Alle IPD, die den Veröffentlichungsergebnissen zugrunde liegen, werden als kombinierte Zusammenfassung geteilt. Alle pro Proband veröffentlichten individuellen Ergebnisse werden anhand der Probanden-ID identifiziert (z. B. Dosierung, demografische Daten, unerwünschte Ereignisse usw.).

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Die in der peer-reviewten Veröffentlichung enthaltenen Daten werden ab 6 Monaten nach der Veröffentlichung öffentlich zugänglich sein und sind auf unbestimmte Zeit verfügbar. Es werden keine Rohdaten weitergegeben.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Eine peer-reviewte Publikation wird gemäß den Vorgaben der herausgebenden Zeitschrift zur Verfügung gestellt. Das CCF-Personal gibt keine Studiendaten weiter, mit Ausnahme derjenigen, die öffentlich veröffentlicht wurden.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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