Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Eltrombopag als nieuwe therapeutische aanpak voor MDS en CMML met laag risico met TET2-mutaties

4 juni 2026 bijgewerkt door: Abhay Singh, MD MPH

Een fase II-studie van Eltrombopag als een nieuwe therapeutische aanpak voor patiënten met laag-risico myelodysplastische syndromen (MDS) en chronische myelomonocytische leukemie (CMML) met TET2-mutaties

Het doel van deze studie is om te evalueren of een onderzoeksgeneesmiddel genaamd eltrombopag het aantal bloedcellen kan verbeteren bij patiënten met MDS en CMML met een laag risico en mutaties in het TET2-gen, veranderingen in het TET2-gen in de loop van de tijd kan observeren en de werkzaamheid van het middel kan evalueren. behandeling. Het TET2-gen is een van de meest frequent gemuteerde genen (veranderde delen van het DNA) in MDS en CMML.

Eltrombopag is een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd medicijn voor de behandeling van ernstige aplastische anemie en lage aantallen bloedplaatjes bij patiënten met aanhoudende of chronische immuuntrombocytopenie (ITP) en chronische hepatitis C. Eltrombopag wordt in dit onderzoek als experimenteel beschouwd. omdat de FDA het gebruik ervan bij de behandeling van MDS of CMML met een laag risico niet heeft goedgekeurd. Eltrombopag is een medicijn dat het lichaamsproces stimuleert om meer bloedplaatjes aan te maken (kleine bloedbestanddelen die helpen bij de stolling) door interactie met specifieke delen van cellen. Deze interactie brengt een reeks signalen op gang die de groei en ontwikkeling stimuleren van de cellen die bloedplaatjes produceren. Er werd ontdekt dat dit medicijn de groei van TET2-gemuteerde cellen kon stoppen.

Studie Overzicht

Toestand

Geschorst

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Epigenetische veranderingen zoals veranderingen in DNA-methylatie en histonmodificatie spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van myelodysplastische syndromen (MDS). Met de ontwikkeling van platforms voor sequencing van de volgende generatie (NGS) is het mogelijk geworden om genomische afwijkingen te identificeren die betrokken zijn bij de MDS-epigenetica. Bovendien zijn er, met de vooruitgang in de therapeutische methoden bij MDS, verschillende nieuwe genomische afwijkingen gerapporteerd die de effectiviteit van een specifieke behandeling kunnen voorspellen. Het wordt duidelijk dat genomische afwijkingen preciezere kankerfenotypes kunnen opleveren en kunnen helpen bij het voorspellen van precieze therapieën voor MDS-patiënten (bijv. IDH1- en IDH2-remmers). Het TET2-gen is een lid van de DNA-methyleringsmachinerie en een van de meest frequent gemuteerde genen bij MDS en chronische myelomonocytische leukemie (CMML; een ziekte-entiteit vergelijkbaar met MDS met vergelijkbare beenmergdysplasie en bijbehorende cytopenieën). TET DNA-dioxygenasen hydroxyleren 5-methylcytosine (5mC) tot 5-hydroxy-mC (5hmC), een proces dat leidt tot passieve demethylering en daardoor de initiatie van differentiatieprogramma's van hematopoietische stamcellen (HSC's). TET2-mutaties (TET2MT) fungeren vaak als grondleggerlaesies voor klonale hematopoëse met onbepaald potentieel (CHIP). Onze groep heeft aangetoond dat mutatie-exclusiviteit van TET2 en isocitraatdehydrogenasen 1 en 2 (IDH1/2) het gevolg zijn van de productie van een neomorfe natuurlijke TET2-remmer α-hydroxyglutaraat (2HG). 2HG is selectief en synthetisch dodelijk voor TET2-deficiënte HSC's die voor hun overleving afhankelijk zijn van minimale resterende dioxygenase-activiteit geleverd door minder overvloedige TET1 en TET3. Deze observatie inspireerde het idee om TET-remmers te genereren als geneesmiddelen die selectief zijn voor TET2-mutante (TET2MT) leukemiecellen. Op basis van de structuur van 2HG genereerde de onderzoeker een krachtiger TETi76, en toonde aan dat dit medicijn inderdaad synthetisch dodelijk is voor TET2MT- en TET2-bekwame cellen. Op zoek naar alternatieve middelen met geschikte activiteit voerde de onderzoeker vervolgens een geneesmiddelenscreening met hoge doorvoer uit met behulp van een in vitro DNA-dioxygenasetest. Van de vele hits was eltrombopag (EPAG) uniek, omdat het in de klinische praktijk al wordt gebruikt als trombopoëtinereceptoragonist (TPOR). Onderzoekers hebben aangetoond dat dit middel de groei van TET2MT-cellen in TET2MT-modellen van muizen remde, onafhankelijk van de TPOR-activiteit ervan, en hebben de bindingsplaats en het werkingsmechanisme op TET-dioxygenasen bepaald.1 Omdat EPAG een door de FDA goedgekeurd medicijn is met bekende toxiciteiten en goede verdraagbaarheid, is herbestemming van dit middel als TET-remmer zou de ontwikkelingstijd aanzienlijk verkorten en zo snel een selectief en goed verdragen geneesmiddel opleveren voor de therapie van patiënten met TET2MT MDS. Onderzoekers hebben gedetailleerde moleculaire gegevens en responsgegevens verkregen uit historische onderzoeken met EPAG/5Azacytidine bij niet-geselecteerde MDS en aplastische anemie (AA) en konden met terugwerkende kracht beweren dat degenen met de TET2MT-ziekte inderdaad reageerden op EPAG-therapie, resulterend in een verminderde TET2MT-klonale last.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

25

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
        • Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Foundation Taussig Cancer Institute

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
  • Bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

  • Vastgestelde diagnose van MDS met laag risico (laag risico volgens IPSS-R) of CMML 0-1 (CMML-0, voor gevallen met < 2% blasten in PB en < 5% blasten in beenmerg (BM); CMML-1 voor gevallen met <5% blasten in PB en BM; per WHO-revisie van 2016),14 met een van de opmerkelijke cytopenieën zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Hgb < 10 g/dl vóór inschrijving
    2. ANC < 1,5×109/L
    3. Bloedplaatjes < 100×109/l
  • Deelnemers zijn mogelijk eerder behandeld met erytropoëtinestimulerende middelen (ESA's) zoals darbepoëtine, epoëtine alfa of soortgelijke middelen. Voorafgaande blootstelling aan luspatercept, imetelstat of andere nieuwere middelen is ook toegestaan.
  • TET2-mutatie uitgevoerd met een frequentie van minimaal> 2%.
  • ECOG-prestatiestatus van 0-2.

  • Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

    1. Totaal serumbilirubine < 2x ULN, tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan ineffectieve erytropoëse. In deze gevallen is goedkeuring van de onderzoeksPI vereist.
    2. Creatinineklaring groter dan 30 ml/min, gebaseerd op de Cockroft-Gault-schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid.
    3. Deelnemers die op basis van bloedarmoede voor het onderzoek worden ingeschreven, komen alleen in aanmerking als foliumzuur, B12, serumijzer, serumferritine, totaal ijzerbindend vermogen, haptoglobine en perifeer uitstrijkje binnen normale grenzen liggen.
    4. Hepatitispanel negatief voor Hep B- en Hep C-infectie
    5. Negatief voor HIV-infectie
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) mogen deelnemen op voorwaarde dat zij bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en binnen 72 uur na aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
  • WOCBP en mannen met partners die WOCBP zijn, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of effectieve anticonceptie te gebruiken (methoden die resulteren in < 1% zwangerschapspercentages) tijdens de behandeling met eltrombopag en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis eltrombopag. Mannen met partners die WOCBP zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode.

Uitsluitingscriteria:

  • MDS met hoog en zeer hoog risico (volgens IPSS-R)
  • CMML-2
  • Eerdere blootstelling aan HMA
  • Aantal bloedplaatjes > 200×109/uL of leukocytose van minimaal 25×10⁹/L
  • Beenmergfibrose (MF 2-3)
  • Resultaten van een beenmergbiopsie binnen 1 maand na deelname aan het onderzoek (screening beenmergbiopsie) die wijzen op MDS of CMML-2 met een hoog risico.
  • Verhoogde LFT's (aminotransferasen en bilirubine)> 2x ULN
  • Reeds bestaande hart- en vaatziekten (bijv. bekende coronaire hartziekte met percutane interventie of beroerte in het afgelopen jaar) of aritmie (bijv. atriumfibrilleren) geassocieerd met een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen, tenzij dit aanvaardbaar wordt geacht door de behandelende arts.
  • Geschiedenis van arteriële of veneuze trombo-embolie en antistolling.
  • Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C)
  • Recente geschiedenis van kanker (d.w.z. binnen de afgelopen 5 jaar) met> 50% kans op herhaling van kanker in de komende 5 jaar
  • Huidige of voorgeschiedenis van hematologische maligniteit
  • Bekende dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
  • Actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling).
  • Positieve directe Coombs-test
  • Bewijs van hypersplenisme bij lichamelijk onderzoek
  • Zwanger of borstvoeding gevend (vrouwen)

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Eltrombopag (EPAG)
Ingeschreven deelnemers ontvangen dagelijks EPAG 50 mg, 2 uur vóór of na de maaltijd voor 1 cyclus
Geneesmiddel: Eltrombopag (EPAG)
50 mg, 28-daagse cycli, 3 initiële cycli + 12 cycli op verlengingsarm (maximaal 15 cycli)
Andere namen:
  • Promacta

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Responspercentage zoals beoordeeld aan de hand van de hematologische respons
Tijdsspanne: Aan het einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
Het responspercentage zal worden beoordeeld om te bepalen of behandeling met EPAG een hematologische respons kan induceren. De verschillende soorten hematologische verbeteringen zijn erytroïde respons (niet-transfusie-afhankelijk, erytroïde respons (transfusie-afhankelijk), bloedplaatjesrespons (voorbehandeling, > 20 × 109/l), bloedplaatjesrespons (voorbehandeling, < 20 × 109/l), neutrofielenrespons en progressie of terugval na HI (na het bereiken van de maximale dosis en bij maximale dosis gedurende 12 weken).
Aan het einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
AML-vrije overleving
Tijdsspanne: Aan het einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
De AML-vrije overleving zal worden berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode
Aan het einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Aan het einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
De progressievrije overleving zal worden berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode
Aan het einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
Verandering in de TET2-mutatielast zoals gemeten aan de hand van de variante allelfractie.
Tijdsspanne: Basislijn, einde van cyclus 3 (28 dagen per cyclus), einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
Verandering in de mutante TET2-variant allelfractie
Basislijn, einde van cyclus 3 (28 dagen per cyclus), einde van de behandeling (ongeveer tot 12 weken)
Tarieven van robuuste respons zoals gemeten aan de hand van het aantal bloedplaatjes
Tijdsspanne: Ongeveer 24 weken na toediening van de interventie
Robuuste respons zal worden samengevat met een frequentie en een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Ongeveer 24 weken na toediening van de interventie
Tarieven van robuuste respons zoals gemeten aan de hand van hemoglobine
Tijdsspanne: Ongeveer 24 weken na toediening van de interventie
Robuuste respons zal worden samengevat met een frequentie en een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Ongeveer 24 weken na toediening van de interventie
Robuuste responspercentages zoals gemeten door ANC
Tijdsspanne: Ongeveer 24 weken na toediening van de interventie
Robuuste respons zal worden samengevat met een frequentie en een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Ongeveer 24 weken na toediening van de interventie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Abhay Singh, MD MPH

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Abhay Singh, MD, MPH, Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

17 juni 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

1 januari 2028

Studie voltooiing (Geschat)

1 januari 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

4 oktober 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

4 oktober 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

8 oktober 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

5 juni 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

4 juni 2026

Laatst geverifieerd

1 juni 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CASE2924

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Alle IPD die ten grondslag liggen aan de resultaten in publicatie zullen worden gedeeld als een gecombineerde samenvatting. Alle individuele uitkomsten die per proefpersoon worden gepubliceerd, worden geanonimiseerd met behulp van de proefpersoon-ID (bijvoorbeeld dosering, demografische gegevens, bijwerkingen, enz.)

IPD-tijdsbestek voor delen

Gegevens opgenomen in de peer-reviewed publicatie zullen vanaf 6 maanden na publicatie openbaar beschikbaar zijn en voor onbepaalde tijd beschikbaar zijn. Er worden geen ruwe gegevens gedeeld.

IPD-toegangscriteria voor delen

Een peer-reviewed publicatie zal beschikbaar worden gesteld volgens de specificaties van het publicerende tijdschrift. CCF-personeel zal geen onderzoeksgegevens delen, afgezien van de gegevens die openbaar zijn gepubliceerd.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF
  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren