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Eltrombopag comme nouvelle approche thérapeutique pour les SMD et les CMML à faible risque avec mutations TET2

4 juin 2026 mis à jour par: Abhay Singh, MD MPH

Une étude de phase II sur Eltrombopag en tant que nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) à faible risque et de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec mutations TET2

Le but de cette étude est d'évaluer si un médicament à l'étude appelé eltrombopag peut améliorer la numération globulaire chez les patients atteints de SMD et de CMML à faible risque avec des mutations du gène TET2, observer les changements dans le gène TET2 au fil du temps et évaluer l'efficacité du traitement. Le gène TET2 est l'un des gènes les plus fréquemment mutés (parties altérées de l'ADN) dans les SMD et CMML.

Eltrombopag est un médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l'anémie aplasique sévère et des faibles taux de plaquettes chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire (ITP) persistante ou chronique et d'hépatite C chronique. Eltrombopag est considéré comme expérimental (expérimental) dans cette étude parce que la FDA n'a pas approuvé son utilisation dans le traitement des SMD ou des CMML à faible risque. Eltrombopag est un médicament qui aide à stimuler le processus de production de plaquettes (petits composants du sang qui aident à la coagulation) par l'organisme en interagissant avec des parties spécifiques des cellules. Cette interaction déclenche une série de signaux qui favorisent la croissance et le développement des cellules qui produisent les plaquettes. Il a été constaté que ce médicament pouvait arrêter la croissance des cellules mutées TET2.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les changements épigénétiques tels que les altérations de la méthylation de l'ADN et la modification des histones jouent un rôle important dans la physiopathologie des syndromes myélodysplasiques (SMD). Avec le développement des plateformes de séquençage de nouvelle génération (NGS), il est devenu possible d'identifier les aberrations génomiques impliquées dans l'épigénétique des MDS. De plus, avec les progrès des méthodes thérapeutiques dans le SMD, plusieurs nouvelles aberrations génomiques pourraient prédire l’efficacité d’un traitement spécifique. Il devient clair que les aberrations génomiques peuvent offrir des phénotypes de cancer plus précis et aider à prédire des thérapies précises pour les patients atteints de SMD (par ex. inhibiteurs IDH1 et IDH2). Le gène TET2 est membre de la machinerie de méthylation de l'ADN et l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans le SMD et la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML ; une entité pathologique similaire au SMD avec une dysplasie médullaire similaire et les cytopénies qui l'accompagnent). Les ADN dioxygénases TET hydroxylatent la 5-méthylcytosine (5 mC) en 5-hydroxy-mC (5hmC), un processus qui conduit à une déméthylation passive et ainsi au lancement de programmes de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Les mutations TET2 (TET2MT) agissent souvent comme des lésions fondatrices de l'hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP). Notre groupe a démontré que l'exclusivité mutationnelle de TET2 et des isocitrate déshydrogénases 1 et 2 (IDH1/2) résulte de la production d'un inhibiteur naturel néomorphe de TET2, l'α-hydroxyglutarate (2HG). Le 2HG est sélectivement et synthétiquement mortel pour les CSH déficientes en TET2, qui dépendent pour leur survie de l'activité dioxygénase résiduelle minimale fournie par TET1 et TET3 moins abondants. Cette observation a inspiré l’idée de générer des inhibiteurs de TET en tant que médicaments sélectifs pour les cellules leucémiques mutantes TET2 (TET2MT). Sur la base de la structure du 2HG, l'investigateur a généré un TETi76 plus puissant et a montré que ce médicament est effectivement mortel par synthèse pour les cellules compétentes en TET2MT et en TET2. À la recherche d’agents alternatifs ayant une activité appropriée, l’investigateur a ensuite effectué un criblage de médicaments à haut débit à l’aide d’un test in vitro d’ADN dioxygénase. Parmi plusieurs succès, l'eltrombopag (EPAG) était unique, car il est déjà utilisé en pratique clinique comme agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPOR). L'enquêteur a montré que cet agent inhibait la croissance des cellules TET2MT dans des modèles murins de TET2MT indépendamment de son activité TPOR, et a déterminé son site de liaison et son mode d'action sur les dioxygénases TET.1 Étant donné que l'EPAG est un médicament approuvé par la FDA avec des toxicités connues et une bonne tolérance, la réutilisation cet agent, en tant qu'inhibiteur de TET, réduirait considérablement le temps de développement et fournirait ainsi rapidement un médicament sélectif et bien toléré pour le traitement des patients atteints de SMD TET2MT. Les enquêteurs ont obtenu des données moléculaires granulaires et de réponse à partir d'essais historiques sur l'EPAG/5Azacytidine dans le SMD non sélectionné et l'anémie aplasique (AA) et ont pu affirmer rétrospectivement qu'en effet les personnes atteintes de la maladie TET2MT répondaient au traitement EPAG, entraînant une diminution de la charge clonale TET2MT.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

25

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Foundation Taussig Cancer Institute

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  • Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
  • Disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

  • Diagnostic établi de SMD à faible risque (faible risque selon IPSS-R) ou CMML 0-1 (CMML-0, pour les cas avec < 2 % d'explosions dans la PB et < 5 % d'explosions dans la moelle osseuse (BM) ; CMML-1 pour les cas avec < 5 % d'explosions dans les PB et BM ; selon la révision de l'OMS de 2016),14 avec l'une des cytopénies notables définies ci-dessous :

    1. Hgb < 10 g/dL avant l'inscription
    2. ANC < 1,5×109/L
    3. Plaquettes < 100×109/L
  • Les participants peuvent avoir reçu un traitement antérieur avec des agents stimulant l'érythropoïétine (ASE) tels que la darbépoétine, l'époétine alfa ou des agents similaires. Une exposition préalable au luspatercept, à l'imetelstat ou à d'autres agents plus récents est également autorisée.
  • Mutation TET2 réalisée à une fréquence d'au moins > 2 %.
  • Statut de performance ECOG de 0-2.

  • Fonctionnement adéquat des organes, défini comme :

    1. Bilirubine totale sérique <2x LSN, sauf si le sujet est atteint du syndrome de Gilbert. Des niveaux plus élevés sont acceptables s’ils peuvent être attribués à une érythropoïèse inefficace. Dans ces cas, l’approbation du chercheur principal de l’étude est requise.
    2. Clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire Cockroft-Gault.
    3. Les participants inscrits à l'étude sur la base d'une anémie ne seront éligibles que si le folate, la vitamine B12, le fer sérique, la ferritine sérique, la capacité totale de liaison du fer, l'haptoglobine et le frottis périphérique sont dans les limites normales.
    4. Panel d'hépatite négatif pour l'infection par l'hépatite B et l'hépatite C
    5. Négatif à l'infection par le VIH
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) peuvent participer à condition qu'elles aient un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures suivant le début du traitement.
  • WOCBP et les hommes dont les partenaires sont WOCBP doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une contraception efficace (méthodes entraînant des taux de grossesse < 1 %) pendant le traitement par eltrombopag et pendant au moins 7 jours après la dernière dose d'eltrombopag. Les hommes dont les partenaires sont WOCBP doivent accepter d’utiliser une méthode barrière.

Critères d'exclusion :

  • MDS à haut et très haut risque (selon IPSS-R)
  • CMML-2
  • Exposition antérieure à l'HMA
  • Numération plaquettaire > 200×109/uL ou leucocytose d'au moins 25×10⁹/L
  • Fibrose médullaire (MF 2-3)
  • Résultats de la biopsie de la moelle osseuse dans le mois suivant l'entrée à l'étude (biopsie de la moelle osseuse de dépistage) indiquant un SMD ou une CMML-2 à haut risque.
  • LFT élevés (aminotransférases et bilirubine) > 2x LSN
  • Maladie cardiovasculaire préexistante (par exemple, maladie coronarienne connue avec intervention percutanée ou accident vasculaire cérébral au cours de la dernière année) ou arythmie (par exemple, fibrillation auriculaire) associée à un risque accru d'événements thromboemboliques, à moins que cela ne soit jugé acceptable par le médecin traitant inscrit.
  • Antécédents de thromboembolie artérielle ou veineuse et sous anticoagulation.
  • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)
  • Antécédents récents de cancer (c'est-à-dire au cours des 5 dernières années) avec > 50 % de risque de récidive du cancer au cours des 5 prochaines années
  • Antécédents actuels ou antérieurs d'hémopathie maligne
  • Dysphagie connue, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres conditions limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
  • Infection fongique, bactérienne ou virale systémique active et non contrôlée (définie comme des signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques, un traitement antiviral et/ou un autre traitement approprié.)
  • Test de Coombs direct positif
  • Preuve d'hypersplénisme à l'examen physique
  • Enceinte ou allaitante (femmes)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Eltrombopag (epag)
Les participants inscrits recevront EPAG 50 mg par jour, 2h avant ou après les repas pour 1 cycle
Médicament: Eltrombopag (epag)
50 mg, cycles de 28 jours, 3 cycles initiaux + 12 cycles sur le bras d'extension (maximum de 15 cycles)
Autres noms:
  • Promacta

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse évalué par la réponse hématologique
Délai: À la fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
Le taux de réponse sera évalué pour déterminer si le traitement par EPAG peut induire une réponse hématologique. Les différents types d'amélioration hématologique sont la réponse érythroïde (non dépendante des transfusions), la réponse érythroïde (dépendante des transfusions), la réponse plaquettaire (prétraitement, > 20 × 109/L), la réponse plaquettaire (prétraitement, < 20 × 109/L), la réponse neutrophile. et Progression ou rechute après HI (après avoir atteint la dose maximale et à la dose maximale pendant 12 semaines).
À la fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans AML
Délai: À la fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
La survie sans AML sera calculée à l'aide de la méthode Kaplan-Meier
À la fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
Survie sans progression
Délai: À la fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
La survie sans progression sera calculée à l'aide de la méthode Kaplan-Meier
À la fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
Modification de la charge de mutation TET2 telle que mesurée par la fraction allélique variante.
Délai: Base de référence, fin du cycle 3 (28 jours par cycle), fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
Modification de la fraction allèle variante mutante TET2
Base de référence, fin du cycle 3 (28 jours par cycle), fin du traitement (environ jusqu'à 12 semaines)
Taux de réponse robuste mesurés par la numération plaquettaire
Délai: Environ 24 semaines après l'administration de l'intervention
Une réponse robuste sera résumée avec une fréquence et un intervalle de confiance à 95 %.
Environ 24 semaines après l'administration de l'intervention
Taux de réponse robuste mesurés par l'hémoglobine
Délai: Environ 24 semaines après l'administration de l'intervention
Une réponse robuste sera résumée avec une fréquence et un intervalle de confiance à 95 %.
Environ 24 semaines après l'administration de l'intervention
Taux de réponse robuste tels que mesurés par ANC
Délai: Environ 24 semaines après l'administration de l'intervention
Une réponse robuste sera résumée avec une fréquence et un intervalle de confiance à 95 %.
Environ 24 semaines après l'administration de l'intervention

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Abhay Singh, MD MPH

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Abhay Singh, MD, MPH, Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 juin 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2030

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 octobre 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 octobre 2024

Première publication (Réel)

8 octobre 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 juin 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 juin 2026

Dernière vérification

1 juin 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CASE2924

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Tous les IPD qui sous-tendent les résultats de la publication seront partagés sous forme de résumé combiné. Tous les résultats individuels publiés par sujet seront anonymisés à l'aide de l'identifiant du sujet (par exemple, posologie, données démographiques, événements indésirables, etc.)

Délai de partage IPD

Les données incluses dans la publication évaluée par des pairs seront accessibles au public à partir de 6 mois après la publication et seront disponibles indéfiniment. Aucune donnée brute ne sera partagée.

Critères d'accès au partage IPD

Une publication évaluée par des pairs sera mise à disposition selon les spécifications de la revue éditrice. Le personnel du CCF ne partagera pas les données de l'étude en dehors de celles qui ont été publiées publiquement.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF
  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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