Avoin, yhden ryhmän, vaiheen I/II tutkimus anti-CD19 CAR-T -tuotteen siedettävyyden, turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on B-solujen lymfoproliferatiivisia häiriöitä

Sisällön kriteerit:

1. Potilaat, joilla on B-solujen lymfoproliferatiivisia häiriöitä:

1. a. B-solujen lymfoproliferatiivisten sairauksien tapauksissa, jotka ovat kehittyneet lymfosyyttien esiasteista (ALL/LBL), sairauden tila täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

   • Induktion epäonnistuminen (primaari-refraktorinen kurssi tai MOB-pysyvyys), kliinisen ja hematologisen remission puuttuminen ensilinjan hoidon jälkeen,
   • MOB-pysyvyys saavutettujen toisten ja sitä seuraavien kliinisten ja morfologisten remissioiden kanssa,
   • Varhainen medullaarinen tai yhdistetty relapsi, jos ensimmäinen remissio ei kestä yli 12 kuukautta, edellyttäen, että sairaus on vakiintunut,
   • Vahvistettu MOB-relapsi,
   • Toinen ja sitä seuraavat pahenemisvaiheet, mukaan lukien neurorelapsi,
   • Refraktaari taudin kulku kahden tai useamman kemoterapiasarjan jälkeen,
   • Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus allo-HSCT:n jälkeen, kun transplantaatio tehtiin yli 100 päivää sitten ja yli 4 viikkoa immunosuppressiivisen hoidon lopettamisen jälkeen ennen sisällyttämistä.

1b. Ph-positiivisen ALL/LBL:n tapauksessa:

• Molekyylirelapsi, pitkälle edennyt relapsi, eristetty hermoston uusiutuminen tai refraktiivinen sairaus yli kahden ITC-linjan käytön jälkeen.

  1c. Aggressiivisen B-solun non-Hodgkinin lymfooman tapauksissa sairauden tila täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

• Remission puuttuminen 1-2 intensiivisen kemoterapiajakson jälkeen tai epäsuotuisan ennusteen tekijöiden läsnä ollessa (TP53-mutaatio, c-MYC:n ja BCL2:n yhteisilmentyminen, c-MYC-, BCL2-, BCL6- ja muiden geenien poikkeavuudet),
• Sairauden eteneminen kemoterapiassa uuden vauriokohteen ilmaantumisena tai alkupesäkkeen lisääntymisenä vähintään 50 % hoidon aikana,
• Relapsi 12-18 kuukauden kuluessa kemoterapian päättymisestä riippumatta siitä, onko tekijöitä, jotka aiheuttavat epäsuotuisan ennusteen,

• Resistenssi kahdelle tai useammalle aikaisemmalle hoitolinjalle.

  1d. Indolentin B-solujen non-Hodgkinin lymfooman tapauksissa sairauden tila täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

• varhainen relapsi (POD 24) potilailla, joilla on vasta-aiheita auto-HSCT:lle,
• kliinisen ja hematologisen remission puuttuminen yhden hoitolinjan jälkeen TR53-mutaation läsnä ollessa,
• uusiutuminen, kun on merkkejä muuttumisesta aggressiiviseksi lymfoomaksi,

• vastustuskyky aiemmin suoritetuille kahdelle tai useammalle hoitolinjalle.

  2. Mies- tai naispuoliset 18-70-vuotiaat (ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä).

  3. CD19-antigeenin ilmentyminen ≥ 20 % (B-ALL:lle) tai CD19:ää ilmentävän kasvainsolupopulaation läsnäolo (lymfoomalle).

  4. ECOG 0-2 pistettä. 5. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa. 6. Absoluuttinen CD3+-lymfosyyttien määrä perifeerisessä veressä yli 0,1*10^9 solua/l.

  7. Säilötty elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

• Keuhkojen toiminta: hypoksemian puuttuminen pulssioksimetrian mukaan (SrO2 >91 %) ilmakehän ilmaa hengitettäessä;
• Munuaisten toiminta: kreatiniini <130 µmol/L tai ICF > 60 ml/min per 1,73 m2;
• Maksan toiminta: kokonaisbilirubiinipitoisuus alle 34 μmol/L, ALT-pitoisuus enintään 5 kertaa viitearvojen yläraja (paitsi Gilbertin oireyhtymä);

• Sydämen toiminta: vakaa hemodynamiikka ja ejektiofraktio vähintään 45%, ejektion puuttuminen sydänpussin ontelossa.

  8. Mies- tai naispotilaat, joilla on erittäin alhainen hedelmöittymisen todennäköisyys ja jotka täyttävät vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

• Potilaalla ei ole lisääntymiskykyä. Naispotilas, jolla ei ole lisääntymiskykyä, jolle on tunnusomaista toinen kahdesta kriteeristä: (1) luonnollisen vaihdevuosien saavuttaminen (määritelty ³12 kuukauden spontaaniksi kuukautisvuoksi yli 45-vuotiailla naisilla tai ³6 kuukauden spontaaniksi kuukautiseksi, jonka seerumin FSH-pitoisuus on ominaista postmenopausaalinen vaihteluväli laboratorion määrittämänä) tai (2) molemminpuolinen munasarjojen poisto ja/tai kohdunpoisto tai kahdenvälinen munanjohdinsidonta vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa.

• Potilas on lisääntymiskykyinen ja suostuu pidättymään seksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään (mukaan lukien kumppanin käyttö) hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen suunnitellun keston ajan. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen ehkäisyväline (IUD), pallea spermisidillä, ehkäisysieni, kondomi ja vasektomia (vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa).

  9. Suostumus jatkuvaan seurantaan 15 vuoden ajan tutkimukseen osallistumisesta. 10. Riittävä keskus- tai perifeerinen vaskulaarinen pääsy afereesitoimenpiteeseen. 11. Potilas ymmärtää tutkimusmenettelyt, käytettävissä olevat vaihtoehtoiset hoitomuodot ja tutkimusriskit ja suostuu vapaaehtoisesti osallistumaan antamalla kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kasvainsolun pinnan CD19-ekspressiotaso <20 % B-ALL:lle virtaussytometrisesti tai ei CD19-ilmentymistä lymfooman tapauksessa immunohistokemiallisen analyysin perusteella.
2. Akuutti/aktiivinen hepatiitti B, C tai akuutti HIV-infektio, COVID-19.
3. Hallitsematon hengenvaarallinen infektio (positiivinen veriviljely 72 tunnin sisällä ennen CAR-T-tuotteen siirtoa). Virtsatietulehdus on sallittu. Potilaat, jotka saavat suonensisäisiä antibiootteja ennen verensiirtoa tai joille suonensisäistä antibioottihoitoa ei ole lopetettu 7 päivää ennen tutkimukseen ottamista, eivät ole mukana. Antibioottien, viruslääkkeiden ja sienilääkkeiden profylaktinen käyttö on sallittua.
4. CD3+ T-lymfosyyttien pitoisuus perifeerisessä veressä on alle 0,1*10^9 solua/l.
5. Aikaisempi hoito geeniterapiatuotteilla.
6. Kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia (epilepsia, yleistynyt kouristushäiriö, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivooireyhtymä, psykoosi) tällä hetkellä tai anamneesissa.
7. NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai mikä tahansa muu merkittävä sydämen patologia viimeisen 6 kuukauden aikana.
8. Niihin liittyvät geneettiset oireyhtymät (kuten Nijmegenin oireyhtymä, Kostmanin oireyhtymä, Schwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä).
9. Raskaus, raskauden suunnittelu tutkimuksen aikana tai imetys.
10. Protokollan kieltämien lääkkeiden tai terapeuttisten toimenpiteiden käyttö (glukokortikosteroidit, allogeeninen soluhoito, GvHD-hoito, kemoterapia, alemtutsumabi, klofarabiini, kladribiini, hiirestä peräisin olevat biologiset aineet).
11. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa otetaan mitä tahansa tutkimuslääkettä 30 päivän sisällä ennen seulontaa lukuun ottamatta tutkittavia mikrobilääkkeitä (antibiootteja, sienilääkkeitä ja viruslääkkeitä).
12. Kaikki kliinisesti merkitykselliset tiedot, jotka tutkijan mielestä vaikuttavat potilaan kykyyn osallistua tutkimukseen ja vaarantavat potilaan, jos hän osallistuu tutkimukseen.
13. Hallitsemattomat lääketieteelliset, psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet ja olosuhteet, jotka tutkijan mielestä tekevät mahdottomaksi saavuttaa hyväksyttävää noudattamista tutkimussuunnitelmassa ja koehenkilöiden haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa protokollan menettelytapoja.