En åpen, enkeltgruppe, fase I/II-studie for å evaluere tolerabiliteten, sikkerheten og effektiviteten til et anti-CD19 CAR-T-produkt hos pasienter med B-celle lymfoproliferative lidelser

Inkluderingskriterier:

1. Pasienter med B-celle lymfoproliferative lidelser:

1. en. I tilfeller av B-celle lymfoproliferative lidelser utviklet fra lymfocyttforløpere (ALL/LBL), tilfredsstiller sykdomsstatusen ett av følgende kriterier:

   • Induksjonssvikt (primært refraktært forløp eller MOB-persistens), fravær av klinisk og hematologisk remisjon etter førstelinjebehandling,
   • MOB-utholdenhet med oppnådd andre og påfølgende kliniske og morfologiske remisjoner,
   • Tidlig medullært eller kombinert tilbakefall hvis varigheten av den første remisjonen ikke er mer enn 12 måneder, forutsatt at sykdommen er stabilisert,
   • Bekreftet MOB-tilbakefall,
   • Andre og påfølgende tilbakefall, inkludert nevrotilbakefall,
   • Refraktær sykdomsforløp etter to eller flere linjer med kjemoterapi,
   • Tilbakefall eller refraktær sykdom etter allo-HSCT med transplantasjon utført for mer enn 100 dager siden og mer enn 4 uker etter seponering av immunsuppressiv behandling før inkludering.

1b. I tilfelle av Ph-positiv ALL/LBL:

• Molekylært tilbakefall, avansert tilbakefall, isolert nevrotilbakefall eller refraktær sykdom etter bruk av mer enn 2 linjer med ITC.

  1c. I tilfeller av aggressivt B-celle non-Hodgkins lymfom, tilfredsstiller sykdomsstatus ett av følgende kriterier:

• Fravær av remisjon etter 1-2 kurer med intensiv kjemoterapi eller i nærvær av faktorer med ugunstig prognose (TP53-mutasjon, samuttrykk av c-MYC og BCL2, abnormiteter av c-MYC, BCL2, BCL6 og andre gener),
• Sykdomsprogresjon på kjemoterapi i form av utseendet til et nytt lesjonsfokus eller økning av det initiale fokuset med minst 50 % under behandlingen,
• Tilbakefall innen 12-18 måneder etter avsluttet kjemoterapi, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av faktorer med ugunstig prognose,

• Motstand mot 2 eller flere tidligere behandlingslinjer.

  1d. I tilfeller av indolent B-celle non-Hodgkins lymfom, tilfredsstiller sykdomsstatus ett av følgende kriterier:

• tidlig tilbakefall (POD 24) hos pasienter med kontraindikasjoner mot auto-HSCT,
• fravær av klinisk og hematologisk remisjon etter 1 behandlingslinje i nærvær av TR53-mutasjon,
• tilbakefall i nærvær av tegn på transformasjon til aggressivt lymfom,

• motstand mot tidligere utførte 2 eller flere behandlingslinjer.

  2. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18-70 år (på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke).

  3. CD19-antigenekspresjon på ≥20 % (for B-ALL) eller tilstedeværelse av CD19-uttrykkende tumorcellepopulasjon (for lymfom).

  4. ECOG 0-2 poeng. 5. Forventet levealder på minst 12 uker. 6. Absolutt CD3+ lymfocyttantall i perifert blod større enn 0,1*10^9 celler/L.

  7. Bevart organfunksjon, definert som:

• Lungefunksjon: fravær av hypoksemi i henhold til pulsoksymetri (SrO2 >91%) ved innånding av atmosfærisk luft;
• Nyrefunksjon: kreatinin <130 µmol/L eller ICF >60 ml/min per 1,73 m2;
• Leverfunksjon: total bilirubinkonsentrasjon mindre enn 34 μmol/L, ALAT-konsentrasjon som ikke overstiger mer enn 5 ganger øvre grense for referanseverdier (unntatt Gilberts syndrom);

• Hjertefunksjon: stabil hemodynamikk og ejeksjonsfraksjon ikke mindre enn 45%, fravær av ejeksjon i perikardhulen.

  8. Mannlige eller kvinnelige pasienter med svært lav sannsynlighet for unnfangelse karakterisert ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

• Pasienten har ikke reproduksjonspotensial. En kvinnelig pasient uten reproduksjonspotensial karakterisert ved ett av to kriterier: (1) oppnåelse av naturlig overgangsalder (definert som ³12 måneder med spontan amenoré hos kvinner >45 år eller ³6 måneder med spontan amenoré med en serum-FSH-konsentrasjon som er karakteristisk for postmenopausalt område som bestemt av laboratoriet) eller (2) bilateral ovariektomi og/eller hysterektomi eller bilateral ligering av egglederen minst 6 uker før screening.

• Pasienten har reproduksjonspotensial og samtykker i å avstå fra seksuell aktivitet eller å bruke (inkludert partnerbruk) en akseptabel prevensjonsmetode i den planlagte varigheten av studien. Akseptable prevensjonsmetoder er hormonell prevensjon, intrauterin prevensjon (IUD), diafragma med spermicid, prevensjonssvamp, kondom og vasektomi (utført minst 6 uker før screening).

  9. Samtykke til fortsatt oppfølging i 15 år fra studieinkludering. 10. Tilstrekkelig sentral eller perifer vaskulær tilgang for afereseprosedyren. 11. Pasienten forstår studieprosedyrene, tilgjengelige alternative terapier og studierisikoer og samtykker frivillig til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tumorcelleoverflate CD19-ekspresjonsnivå <20 % for B-ALL ved flowcytometri eller ingen CD19-ekspresjon for lymfom ved immunhistokjemisk analyse.
2. Akutt/aktiv hepatitt B, C eller akutt HIV-infeksjon, COVID-19.
3. Ukontrollert livstruende infeksjon (positiv blodkultur innen 72 timer før CAR-T-produkttransfusjon). Urinveisinfeksjon er tillatt. Pasienter som får intravenøs antibiotika før transfusjon eller hvor intravenøs antibiotika ikke har blitt seponert 7 dager før inkludering i studien er ikke inkludert. Profylaktisk bruk av antibiotika, antivirale og soppdrepende midler er tillatt.
4. CD3+ T-lymfocyttinnhold i perifert blod er mindre enn 0,1*10^9 celler/L.
5. Tidligere behandling med genterapiprodukter.
6. Klinisk signifikant CNS-patologi (epilepsi, generalisert konvulsiv lidelse, parese, afasi, hjerneslag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk cerebralt syndrom, psykose) for tiden eller i anamnesen.
7. NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, koronar angioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina eller annen signifikant hjertepatologi innen de siste 6 månedene.
8. Assosierte genetiske syndromer (som Nijmegen syndrom, Kostman syndrom, Schwachtman syndrom eller et annet kjent benmargssviktsyndrom).
9. Graviditet, planlegging av graviditet under studien, eller ammingsperiode.
10. Bruk av medikamenter eller terapeutiske intervensjoner som er forbudt i henhold til protokollen (glukokortikosteroider, allogen celleterapi, GvHD-terapi, kjemoterapi, alemtuzumab, clofarabin, kladribin, biologiske midler fra mus).
11. Deltakelse i en klinisk utprøving med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før screening med unntak av undersøkelsesantimikrobielle midler (antibiotika, antimykotika og antivirale midler).
12. Eventuelle klinisk relevante data som etter utforskerens mening påvirker pasientens mulighet til å gå inn i studien og setter pasienten i fare dersom de deltar i studien.
13. Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold og forhold som etter utrederens mening gjør det umulig å oppnå akseptabel etterlevelse av studieprotokollen og forsøkspersonenes manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene i protokollen.