Eine offene Einzelgruppen-Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit eines Anti-CD19-CAR-T-Produkts bei Patienten mit lymphoproliferativen B-Zell-Störungen

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen:

1. A. Bei lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen, die sich aus Lymphozytenvorläufern entwickelt haben (ALL/LBL), erfüllt der Krankheitsstatus eines der folgenden Kriterien:

   • Versagen der Induktion (primär-refraktärer Verlauf oder MOB-Persistenz), Fehlen einer klinischen und hämatologischen Remission nach der Erstlinientherapie,
   • MOB-Persistenz mit erreichter zweiter und nachfolgender klinischer und morphologischer Remission,
   • Früher medullärer oder kombinierter Rückfall, wenn die Dauer der ersten Remission nicht mehr als 12 Monate beträgt, sofern die Krankheit stabilisiert ist,
   • Bestätigter MOB-Rückfall,
   • Zweite und nachfolgende Rückfälle, einschließlich Neurorezidiv,
   • Refraktärer Krankheitsverlauf nach zwei oder mehr Chemotherapielinien,
   • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach allo-HSCT mit Transplantation, die vor mehr als 100 Tagen und mehr als 4 Wochen nach Absetzen der immunsuppressiven Therapie vor der Aufnahme durchgeführt wurde.

1b. Bei Ph-positivem ALL/LBL:

• Molekularer Rückfall, fortgeschrittener Rückfall, isolierter Neurorezidiv oder refraktäre Erkrankung nach Anwendung von mehr als 2 ITC-Linien.

  1c. Bei aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom erfüllt der Krankheitsstatus eines der folgenden Kriterien:

• Keine Remission nach 1-2 Zyklen intensiver Chemotherapie oder bei Vorliegen von Faktoren mit ungünstiger Prognose (TP53-Mutation, Koexpression von c-MYC und BCL2, Anomalien von c-MYC, BCL2, BCL6 und anderen Genen),
• Krankheitsprogression unter Chemotherapie in Form des Auftretens eines neuen Läsionsherdes oder einer Zunahme des ursprünglichen Herdes um mindestens 50 % während der Therapie,
• Rückfall innerhalb von 12–18 Monaten nach Ende der Chemotherapie, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Faktoren mit ungünstiger Prognose,

• Resistenz gegen 2 oder mehr vorherige Therapielinien.

  1d. Bei indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom erfüllt der Krankheitsstatus eines der folgenden Kriterien:

• früher Rückfall (POD 24) bei Patienten mit Kontraindikationen für eine Auto-HSCT,
• Fehlen einer klinischen und hämatologischen Remission nach einer Therapielinie bei Vorliegen einer TR53-Mutation,
• Rückfall bei Anzeichen einer Umwandlung in ein aggressives Lymphom,

• Resistenz gegen die zuvor durchgeführten 2 oder mehr Therapielinien.

  2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 70 Jahren (zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung).

  3. CD19-Antigen-Expression von ≥20 % (für B-ALL) oder Vorhandensein einer CD19-exprimierenden Tumorzellpopulation (für Lymphome).

  4. ECOG 0-2 Punkte. 5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen. 6. Absolute CD3+-Lymphozytenzahl im peripheren Blut größer als 0,1*10^9 Zellen/L.

  7. Erhaltene Organfunktion, definiert als:

• Lungenfunktion: Keine Hypoxämie laut Pulsoximetrie (SrO2 >91 %) beim Einatmen atmosphärischer Luft;
• Nierenfunktion: Kreatinin <130 µmol/L oder ICF >60 ml/min pro 1,73 m2;
• Leberfunktion: Gesamtbilirubinkonzentration unter 34 μmol/L, ALT-Konzentration nicht mehr als das Fünffache der Obergrenze der Referenzwerte (außer Gilbert-Syndrom);

• Herzfunktion: stabile Hämodynamik und Ejektionsfraktion nicht weniger als 45 %, kein Auswurf in der Perikardhöhle.

  8. Männliche oder weibliche Patienten mit einer sehr geringen Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis, gekennzeichnet durch die Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien:

• Der Patient hat kein reproduktives Potenzial. Eine Patientin ohne Fortpflanzungspotenzial, die durch eines von zwei Kriterien gekennzeichnet ist: (1) Erreichen der natürlichen Menopause (definiert als „12 Monate spontane Amenorrhoe bei Frauen > 45 Jahren oder ³6 Monate spontane Amenorrhoe mit einer für sie charakteristischen Serum-FSH-Konzentration“. postmenopausaler Bereich, wie vom Labor bestimmt) oder (2) bilaterale Ovariektomie und/oder Hysterektomie oder bilaterale Eileiterligatur mindestens 6 Wochen vorher zum Screening.

• Der Patient verfügt über ein gebärfähiges Potenzial und erklärt sich damit einverstanden, für die geplante Dauer der Studie auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine akzeptable Verhütungsmethode (einschließlich Partneranwendung) anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind hormonelle Empfängnisverhütung, intrauterine Verhütungsmittel (IUP), Zwerchfell mit Spermizid, Verhütungsschwamm, Kondom und Vasektomie (mindestens 6 Wochen vor dem Screening durchgeführt).

  9. Zustimmung zur weiteren Nachbeobachtung für 15 Jahre ab Studieneinschluss. 10. Ausreichender zentraler oder peripherer Gefäßzugang für das Aphereseverfahren. 11. Der Patient versteht die Studienabläufe, die verfügbaren alternativen Therapien und die Studienrisiken und erklärt sich freiwillig mit der Teilnahme einverstanden, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt.

Ausschlusskriterien:

1. CD19-Expressionsniveau auf der Tumorzelloberfläche <20 % für B-ALL gemäß Durchflusszytometrie oder keine CD19-Expression für Lymphome gemäß immunhistochemischer Analyse.
2. Akute/aktive Hepatitis B, C oder akute HIV-Infektion, COVID-19.
3. Unkontrollierte lebensbedrohliche Infektion (positive Blutkultur innerhalb von 72 Stunden vor der Transfusion des CAR-T-Produkts). Eine Harnwegsinfektion ist erlaubt. Patienten, die vor der Transfusion intravenöse Antibiotika erhalten oder bei denen die intravenöse Antibiotikagabe 7 Tage vor Studieneinschluss nicht abgesetzt wurde, werden nicht berücksichtigt. Der prophylaktische Einsatz von Antibiotika, antiviralen und antimykotischen Mitteln ist erlaubt.
4. Der CD3+-T-Lymphozytengehalt im peripheren Blut beträgt weniger als 0,1*10^9 Zellen/L.
5. Vorherige Behandlung mit Gentherapieprodukten.
6. Klinisch signifikante ZNS-Pathologie (Epilepsie, generalisierte Krampfstörung, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnschädigung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches zerebrales Syndrom, Psychose) derzeit oder in der Anamnese.
7. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Koronarangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder jede andere signifikante Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate.
8. Assoziierte genetische Syndrome (wie Nijmegen-Syndrom, Kostman-Syndrom, Schwachman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarksversagenssyndrom).
9. Schwangerschaft, Planung einer Schwangerschaft während der Studie oder Stillzeit.
10. Verwendung von Medikamenten oder therapeutischen Interventionen, die durch das Protokoll verboten sind (Glukokortikosteroide, allogene Zelltherapie, GvHD-Therapie, Chemotherapie, Alemtuzumab, Clofarabin, Cladribin, aus Mäusen gewonnene Biologika).
11. Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening ein Prüfpräparat eingenommen wird, mit Ausnahme von Prüfpräparaten (Antibiotika, Antimykotika und Virostatika).
12. Alle klinisch relevanten Daten, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen und den Patienten einem Risiko aussetzen, wenn er an der Studie teilnimmt.
13. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen und Umstände, die nach Ansicht des Prüfers eine akzeptable Einhaltung des Studienprotokolls unmöglich machen, und die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit der Probanden, die Verfahren des Protokolls zu befolgen.