Uno studio in aperto, a gruppo singolo, di fase I/II per valutare la tollerabilità, la sicurezza e l'efficacia di un prodotto CAR-T anti-CD19 in pazienti con disturbi linfoproliferativi delle cellule B

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con disturbi linfoproliferativi delle cellule B:

1. UN. Nei casi di disturbi linfoproliferativi delle cellule B sviluppati da precursori linfocitari (ALL/LBL), lo stato della malattia soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • Fallimento dell’induzione (corso refrattario primario o persistenza del MOB), assenza di remissione clinica ed ematologica dopo la terapia di prima linea,
   • Persistenza del MOB con raggiungimento della seconda e successiva remissione clinica e morfologica,
   • Recidiva midollare precoce o combinata se la durata della prima remissione non supera i 12 mesi, a condizione che la malattia sia stabilizzata,
   • Recidiva MOB confermata,
   • Seconda e successive recidive, inclusa la neurorecidiva,
   • Decorso della malattia refrattaria dopo due o più linee di chemioterapia,
   • Malattia recidivante o refrattaria dopo allo-HSCT con trapianto eseguito più di 100 giorni fa e più di 4 settimane dopo la sospensione della terapia immunosoppressiva prima dell'inclusione.

1b. In caso di LLA/LBL Ph-positivi:

• Recidiva molecolare, recidiva avanzata, neurorecidiva isolata o malattia refrattaria dopo l'uso di più di 2 linee di ITC.

  1c. Nei casi di linfoma non Hodgkin aggressivo a cellule B, lo stato della malattia soddisfa uno dei seguenti criteri:

• Assenza di remissione dopo 1-2 cicli di chemioterapia intensiva o in presenza di fattori di prognosi sfavorevole (mutazione TP53, coespressione di c-MYC e BCL2, anomalie di c-MYC, BCL2, BCL6 e altri geni),
• Progressione della malattia durante la chemioterapia sotto forma di comparsa di un nuovo focus della lesione o aumento del focus iniziale di almeno il 50% durante la terapia,
• Recidiva entro 12-18 mesi dalla fine della chemioterapia, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di prognosi sfavorevole,

• Resistenza a 2 o più linee terapeutiche precedenti.

  1d. Nei casi di linfoma non Hodgkin indolente a cellule B, lo stato della malattia soddisfa uno dei seguenti criteri:

• recidiva precoce (POD 24) in pazienti con controindicazioni all'auto-HSCT,
• assenza di remissione clinica ed ematologica dopo 1 linea di terapia in presenza di mutazione TR53,
• recidiva in presenza di segni di trasformazione in linfoma aggressivo,

• resistenza alle 2 o più linee di terapia precedentemente eseguite.

  2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 70 anni (al momento della firma del modulo di consenso informato).

  3. Espressione dell'antigene CD19 ≥20% (per LLA B) o presenza di una popolazione di cellule tumorali che esprimono CD19 (per linfoma).

  4. ECOG 0-2 punti. 5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane. 6. Conta assoluta dei linfociti CD3+ nel sangue periferico superiore a 0,1*10^9 cellule/L.

  7. Funzione d'organo preservata, definita come:

• Funzionalità polmonare: assenza di ipossiemia secondo pulsossimetria (SrO2 >91%) quando si respira aria atmosferica;
• Funzione renale: creatinina <130 µmol/L o ICF >60 ml/min per 1,73 m2;
• Funzionalità epatica: concentrazione di bilirubina totale inferiore a 34 μmol/L, concentrazione di ALT non superiore a 5 volte il limite superiore dei valori di riferimento (ad eccezione della sindrome di Gilbert);

• Funzione cardiaca: emodinamica stabile e frazione di eiezione non inferiore al 45%, assenza di eiezione nella cavità pericardica.

  8. Pazienti di sesso maschile o femminile con una probabilità di concepimento molto bassa caratterizzati dal soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

• Il paziente non ha potenziale riproduttivo. Una paziente di sesso femminile senza potenziale riproduttivo caratterizzata da uno dei due criteri: (1) raggiungimento della menopausa naturale (definita come ≥ 12 mesi di amenorrea spontanea in donne di età superiore a 45 anni o ≥ 6 mesi di amenorrea spontanea con una concentrazione sierica di FSH caratteristica del intervallo postmenopausale determinato dal laboratorio) o (2) ovariectomia bilaterale e/o isterectomia o legatura bilaterale delle tube di Falloppio almeno 6 settimane prima dello screening.

• Il paziente ha un potenziale riproduttivo e accetta di astenersi dall'attività sessuale o di utilizzare (incluso l'uso del partner) un metodo contraccettivo accettabile per la durata prevista dello studio. I metodi contraccettivi accettabili sono la contraccezione ormonale, il dispositivo contraccettivo intrauterino (IUD), il diaframma con spermicida, la spugna contraccettiva, il preservativo e la vasectomia (eseguita almeno 6 settimane prima dello screening).

  9. Consenso al follow-up continuato per 15 anni dall'inclusione nello studio. 10. Accesso vascolare centrale o periferico adeguato per la procedura di aferesi. 11. Il paziente comprende le procedure dello studio, le terapie alternative disponibili e i rischi dello studio e accetta volontariamente di partecipare fornendo il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Livello di espressione di CD19 sulla superficie delle cellule tumorali <20% per LLA B mediante citometria a flusso o assenza di espressione di CD19 per linfoma mediante analisi immunoistochimica.
2. Epatite acuta/attiva B, C o infezione acuta da HIV, COVID-19.
3. Infezione incontrollata pericolosa per la vita (coltura ematica positiva entro 72 ore prima della trasfusione del prodotto CAR-T). È consentita l'infezione del tratto urinario. Non sono inclusi i pazienti che ricevono antibiotici per via endovenosa prima della trasfusione o nei quali la somministrazione di antibiotici per via endovenosa non è stata interrotta 7 giorni prima dell'inclusione nello studio. È consentito l’uso profilattico di antibiotici, agenti antivirali e antifungini.
4. Il contenuto di linfociti T CD3+ nel sangue periferico è inferiore a 0,1*10^9 cellule/L.
5. Precedente trattamento con prodotti di terapia genica.
6. Patologia clinicamente significativa del sistema nervoso centrale (epilessia, disturbo convulsivo generalizzato, paresi, afasia, ictus, grave danno cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi) attualmente o nell'anamnesi.
7. Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angioplastica coronarica o stent, infarto miocardico, angina instabile o qualsiasi altra patologia cardiaca significativa nei 6 mesi precedenti.
8. Sindromi genetiche associate (come la sindrome di Nijmegen, la sindrome di Kostman, la sindrome di Schwachman o qualsiasi altra sindrome da insufficienza del midollo osseo nota).
9. Gravidanza, pianificazione di una gravidanza durante lo studio o periodo di allattamento.
10. Uso di farmaci o interventi terapeutici vietati dal protocollo (glucocorticosteroidi, terapia cellulare allogenica, terapia GvHD, chemioterapia, alemtuzumab, clofarabina, cladribina, farmaci biologici derivati ​​dal topo).
11. Partecipazione a uno studio clinico che assume qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening, ad eccezione degli antimicrobici sperimentali (antibiotici, antimicotici e antivirali).
12. Qualsiasi dato clinicamente rilevante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influisce sulla capacità del paziente di entrare nello studio e mette a rischio il paziente se partecipa allo studio.
13. Condizioni e condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, rendono impossibile ottenere un'adesione accettabile al protocollo di studio e riluttanza o incapacità dei soggetti a seguire le procedure del protocollo.