Une étude ouverte de phase I/II à groupe unique pour évaluer la tolérance, l'innocuité et l'efficacité d'un produit CAR-T anti-CD19 chez les patients atteints de troubles lymphoprolifératifs à cellules B

Critères d'intégration :

1. Patients atteints de troubles lymphoprolifératifs à cellules B :

1. un. Dans les cas de troubles lymphoprolifératifs à cellules B développés à partir de précurseurs lymphocytaires (ALL/LBL), le statut pathologique répond à l'un des critères suivants :

   • Échec de l'induction (évolution primaire-réfractaire ou persistance du MOB), absence de rémission clinique et hématologique après un traitement de première intention,
   • Persistance du MOB avec obtention d'une deuxième rémission clinique et morphologique et ultérieures,
   • Rechute médullaire précoce ou combinée si la durée de la première rémission n'excède pas 12 mois, sous réserve que la maladie soit stabilisée,
   • Rechute confirmée du MOB,
   • Deuxième rechute et suivantes, y compris la neurorechute,
   • Évolution de la maladie réfractaire après deux ou plusieurs lignes de chimiothérapie,
   • Maladie en rechute ou réfractaire après allo-HSCT avec transplantation réalisée il y a plus de 100 jours et plus de 4 semaines après l'arrêt du traitement immunosuppresseur avant l'inclusion.

1b. Dans le cas de LAL/LBL Ph-positive :

• Rechute moléculaire, rechute avancée, neurorechute isolée ou maladie réfractaire après l'utilisation de plus de 2 lignes d'ITC.

  1c. En cas de lymphome non hodgkinien agressif à cellules B, l’état de la maladie répond à l’un des critères suivants :

• Absence de rémission après 1 à 2 cures de chimiothérapie intensive ou en présence de facteurs de pronostic défavorable (mutation TP53, co-expression de c-MYC et BCL2, anomalies de c-MYC, BCL2, BCL6 et autres gènes),
• Progression de la maladie sous chimiothérapie sous la forme de l'apparition d'un nouveau foyer lésionnel ou d'une augmentation du foyer initial d'au moins 50 % au cours du traitement,
• Rechute dans les 12 à 18 mois après la fin de la chimiothérapie, quelle que soit la présence ou l'absence de facteurs de pronostic défavorable,

• Résistance à 2 lignes de traitement antérieures ou plus.

  1d. Dans les cas de lymphome non hodgkinien indolent à cellules B, l’état de la maladie répond à l’un des critères suivants :

• rechute précoce (POD 24) chez les patients présentant des contre-indications à l'auto-HSCT,
• absence de rémission clinique et hématologique après 1 ligne de traitement en présence de mutation TR53,
• rechute en présence de signes de transformation en lymphome agressif,

• résistance aux 2 ou plusieurs lignes de thérapie précédemment effectuées.

  2. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 70 ans (au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé).

  3. Expression de l'antigène CD19 ≥20 % (pour la LAL-B) ou présence d'une population de cellules tumorales exprimant CD19 (pour le lymphome).

  4. ECOG 0-2 points. 5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines. 6. Nombre absolu de lymphocytes CD3+ dans le sang périphérique supérieur à 0,1*10^9 cellules/L.

  7. Fonction d'organe préservée, définie comme :

• Fonction pulmonaire : absence d'hypoxémie selon l'oxymétrie de pouls (SrO2 >91 %) lors de la respiration de l'air atmosphérique ;
• Fonction rénale : créatinine <130 µmol/L ou ICF >60 ml/min pour 1,73 m2 ;
• Fonction hépatique : concentration de bilirubine totale inférieure à 34 μmol/L, concentration d'ALT ne dépassant pas plus de 5 fois la limite supérieure des valeurs de référence (sauf pour le syndrome de Gilbert) ;

• Fonction cardiaque : hémodynamique stable et fraction d'éjection d'au moins 45 %, absence d'éjection dans la cavité péricardique.

  8. Patients de sexe masculin ou féminin avec une très faible probabilité de conception caractérisé par la satisfaction d'au moins un des critères suivants :

• Le patient n’est pas en âge de procréer. Patiente sans potentiel reproductif caractérisée par l'un des deux critères suivants : (1) l'atteinte de la ménopause naturelle (définie comme ³ 12 mois d'aménorrhée spontanée chez les femmes de > 45 ans ou ³ 6 mois d'aménorrhée spontanée avec une concentration sérique de FSH caractéristique de la plage postménopausique déterminée par le laboratoire) ou (2) ovariectomie et/ou hystérectomie bilatérale ou ligature bilatérale des trompes de Fallope au moins 6 semaines avant le dépistage.

• La patiente est en âge de procréer et s'engage à s'abstenir de toute activité sexuelle ou à utiliser (y compris l'utilisation par son partenaire) une méthode de contraception acceptable pendant la durée prévue de l'étude. Les méthodes contraceptives acceptables sont la contraception hormonale, le dispositif contraceptif intra-utérin (DIU), le diaphragme avec spermicide, l'éponge contraceptive, le préservatif et la vasectomie (réalisée au moins 6 semaines avant le dépistage).

  9. Consentement pour un suivi continu pendant 15 ans à compter de l'inclusion dans l'étude. 10. Accès vasculaire central ou périphérique adéquat pour la procédure d'aphérèse. 11. Le patient comprend les procédures de l'étude, les thérapies alternatives disponibles et les risques de l'étude et accepte volontairement de participer en fournissant son consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Niveau d'expression de CD19 à la surface des cellules tumorales <20 % pour la LAL-B par cytométrie en flux ou aucune expression de CD19 pour le lymphome par analyse immunohistochimique.
2. Hépatite B, C aiguë/active ou infection aiguë par le VIH, COVID-19.
3. Infection incontrôlée potentiellement mortelle (hémoculture positive dans les 72 heures précédant la transfusion du produit CAR-T). L'infection des voies urinaires est autorisée. Les patients qui reçoivent des antibiotiques intraveineux avant la transfusion ou chez qui les antibiotiques intraveineux n'ont pas été interrompus 7 jours avant l'inclusion dans l'étude ne sont pas inclus. L'utilisation prophylactique d'antibiotiques, d'agents antiviraux et antifongiques est autorisée.
4. La teneur en lymphocytes T CD3+ dans le sang périphérique est inférieure à 0,1*10^9 cellules/L.
5. Traitement antérieur avec des produits de thérapie génique.
6. Pathologie cliniquement significative du SNC (épilepsie, trouble convulsif généralisé, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésions cérébrales graves, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique, psychose) actuellement ou dans l'anamnèse.
7. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, angioplastie coronarienne ou pose de stent, infarctus du myocarde, angine instable ou toute autre pathologie cardiaque importante au cours des 6 mois précédents.
8. Syndromes génétiques associés (tels que le syndrome de Nimègue, le syndrome de Kostman, le syndrome de Schwachman ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu).
9. Grossesse, planification d'une grossesse pendant l'étude ou période d'allaitement.
10. Utilisation de médicaments ou d'interventions thérapeutiques interdites par le protocole (glucocorticostéroïdes, thérapie cellulaire allogénique, thérapie GvHD, chimiothérapie, alemtuzumab, clofarabine, cladribine, produits biologiques dérivés de souris).
11. Participation à un essai clinique prenant tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, à l'exception des antimicrobiens expérimentaux (antibiotiques, antimycotiques et antiviraux).
12. Toute donnée cliniquement pertinente qui, de l'avis de l'investigateur, affecte la capacité du patient à participer à l'étude et met le patient en danger s'il participe à l'étude.
13. Conditions et conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, rendent impossible l'obtention d'une adhésion acceptable au protocole d'étude et la réticence ou l'incapacité des sujets à suivre les procédures du protocole.