Een open-label fase I/II-studie met één groep om de verdraagbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van een anti-CD19 CAR-T-product te evalueren bij patiënten met B-cel-lymfoproliferatieve stoornissen

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met B-cellymfoproliferatieve aandoeningen:

1. A. In gevallen van B-cel lymfoproliferatieve aandoeningen ontwikkeld uit lymfocytvoorlopers (ALL/LBL), voldoet de ziektestatus aan een van de volgende criteria:

   • Falen van inductie (primair-refractair beloop of MOB-persistentie), afwezigheid van klinische en hematologische remissie na eerstelijnstherapie,
   • MOB-persistentie met bereikte tweede en daaropvolgende klinische en morfologische remissies,
   • Vroege medullaire of gecombineerde terugval als de duur van de eerste remissie niet langer is dan 12 maanden, op voorwaarde dat de ziekte is gestabiliseerd,
   • Bevestigde MOB-terugval,
   • Tweede en daaropvolgende recidieven, inclusief neurorecidief,
   • Refractair ziekteverloop na twee of meer lijnen chemotherapie,
   • Recidiverende of refractaire ziekte na allo-HSCT met transplantatie uitgevoerd meer dan 100 dagen geleden en meer dan 4 weken na stopzetting van de immunosuppressieve therapie vóór inclusie.

1b. In het geval van Ph-positieve ALL/LBL:

• Moleculaire terugval, gevorderde terugval, geïsoleerde neuro-terugval of refractaire ziekte na gebruik van meer dan 2 lijnen ITC.

  1c. In gevallen van agressief B-cel non-Hodgkin-lymfoom voldoet de ziektestatus aan een van de volgende criteria:

• Afwezigheid van remissie na 1-2 kuren intensieve chemotherapie of in aanwezigheid van factoren met een ongunstige prognose (TP53-mutatie, co-expressie van c-MYC en BCL2, afwijkingen van c-MYC, BCL2, BCL6 en andere genen),
• Ziekteprogressie bij chemotherapie in de vorm van het verschijnen van een nieuwe laesiefocus of een toename van de initiële focus met ten minste 50% tijdens de therapie,
• Terugval binnen 12-18 maanden na het einde van de chemotherapie, ongeacht de aan- of afwezigheid van factoren met een ongunstige prognose,

• Weerstand tegen 2 of meer eerdere therapielijnen.

  1d. In gevallen van indolent B-cel non-Hodgkin-lymfoom voldoet de ziektestatus aan een van de volgende criteria:

• vroege terugval (POD 24) bij patiënten met contra-indicaties voor auto-HSCT,
• afwezigheid van klinische en hematologische remissie na 1 therapielijn in aanwezigheid van TR53-mutatie,
• terugval in de aanwezigheid van tekenen van transformatie naar agressief lymfoom,

• weerstand tegen de eerder uitgevoerde 2 of meer therapielijnen.

  2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot 70 jaar (op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier).

  3. CD19-antigeenexpressie van ≥20% (voor B-ALL) of aanwezigheid van een tumorcelpopulatie die CD19 tot expressie brengt (voor lymfoom).

  4. ECOG 0-2 punten. 5. Levensverwachting van minimaal 12 weken. 6. Absoluut aantal CD3+-lymfocyten in perifeer bloed groter dan 0,1*10^9 cellen/l.

  7. Bewaarde orgaanfunctie, gedefinieerd als:

• Longfunctie: afwezigheid van hypoxemie volgens pulsoximetrie (SrO2 >91%) bij het inademen van atmosferische lucht;
• Nierfunctie: creatinine <130 µmol/L of ICF >60 ml/min per 1,73m2;
• Leverfunctie: totale bilirubineconcentratie minder dan 34 μmol/l, ALT-concentratie niet meer dan 5 maal de bovengrens van de referentiewaarden (behalve voor het syndroom van Gilbert);

• Hartfunctie: stabiele hemodynamiek en ejectiefractie van niet minder dan 45%, afwezigheid van ejectie in de pericardiale holte.

  8. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een zeer lage kans op bevruchting, gekenmerkt door het voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

• Patiënt heeft geen reproductief potentieel. Een vrouwelijke patiënt zonder voortplantingsvermogen, gekenmerkt door één van twee criteria: (1) het bereiken van een natuurlijke menopauze (gedefinieerd als ³12 maanden spontane amenorroe bij vrouwen >45 jaar of ³6 maanden spontane amenorroe met een serum-FSH-concentratie die kenmerkend is voor de postmenopauzaal bereik zoals bepaald door het laboratorium) of (2) bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie of bilaterale ligatie van de eileiders minimaal 6 weken vóór de screening.

• De patiënt heeft een voortplantingsvermogen en stemt ermee in zich te onthouden van seksuele activiteit of een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (inclusief partnergebruik) gedurende de geplande duur van het onderzoek. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn hormonale anticonceptie, een spiraaltje (spiraaltje), een pessarium met zaaddodend middel, een anticonceptiesponsje, een condoom en een vasectomie (ten minste zes weken vóór de screening uitgevoerd).

  9. Toestemming voor voortgezette follow-up gedurende 15 jaar vanaf opname in de studie. 10. Adequate centrale of perifere vasculaire toegang voor de afereseprocedure. 11. De patiënt begrijpt de onderzoeksprocedures, beschikbare alternatieve therapieën en onderzoeksrisico's en gaat vrijwillig akkoord met deelname door middel van schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. CD19-expressieniveau op tumorceloppervlak <20% voor B-ALL volgens flowcytometrie of geen CD19-expressie voor lymfoom volgens immunohistochemische analyse.
2. Acute/actieve hepatitis B, C of acute HIV-infectie, COVID-19.
3. Ongecontroleerde levensbedreigende infectie (positieve bloedkweek binnen 72 uur voorafgaand aan CAR-T-producttransfusie). Urineweginfectie is toegestaan. Patiënten die voorafgaand aan de transfusie intraveneuze antibiotica krijgen of bij wie de intraveneuze antibiotica niet 7 dagen vóór opname in het onderzoek zijn stopgezet, worden niet opgenomen. Profylactisch gebruik van antibiotica, antivirale en antischimmelmiddelen is toegestaan.
4. Het CD3+ T-lymfocytengehalte in het perifere bloed is minder dan 0,1*10^9 cellen/l.
5. Eerdere behandeling met gentherapieproducten.
6. Klinisch significante CZS-pathologie (epilepsie, gegeneraliseerde convulsieve stoornis, parese, afasie, beroerte, ernstige hersenbeschadiging, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch cerebraal syndroom, psychose) op dit moment of in de anamnese.
7. NYHA klasse III of IV hartfalen, coronaire angioplastiek of stentplaatsing, myocardinfarct, onstabiele angina of enige andere significante hartpathologie in de voorgaande 6 maanden.
8. Geassocieerde genetische syndromen (zoals het Nijmeegse syndroom, het Kostman-syndroom, het Schwachman-syndroom of enig ander bekend beenmergfalensyndroom).
9. Zwangerschap, zwangerschap plannen tijdens het onderzoek of lactatieperiode.
10. Gebruik van medicijnen of therapeutische interventies die verboden zijn door het protocol (glucocorticosteroïden, allogene celtherapie, GvHD-therapie, chemotherapie, alemtuzumab, clofarabine, cladribine, van muizen afgeleide biologische geneesmiddelen).
11. Deelname aan een klinische proef waarbij een onderzoeksgeneesmiddel wordt gebruikt binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, met uitzondering van experimentele antimicrobiële middelen (antibiotica, antimycotica en antivirale middelen).
12. Alle klinisch relevante gegevens die, naar de mening van de onderzoeker, van invloed zijn op het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen en die de patiënt in gevaar brengen als hij of zij aan het onderzoek deelneemt.
13. Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden en omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, het onmogelijk maken om aanvaardbare naleving van het onderzoeksprotocol te bereiken en de onwil of onmogelijkheid van de proefpersonen om de procedures van het protocol te volgen.