Otevřená jednoskupinová studie fáze I/II k vyhodnocení snášenlivosti, bezpečnosti a účinnosti přípravku CAR-T anti-CD19 u pacientů s B-buněčnými lymfoproliferativními poruchami

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti s B-buněčnými lymfoproliferativními poruchami:

1. A. V případech B-buněčných lymfoproliferativních poruch vyvinutých z prekurzorů lymfocytů (ALL/LBL) stav onemocnění splňuje jedno z následujících kritérií:

   • Selhání indukce (primárně refrakterní průběh nebo perzistence MOB), absence klinické a hematologické remise po terapii první linie,
   • MOB persistence s dosaženými druhými a následnými klinickými a morfologickými remisemi,
   • časný medulární nebo kombinovaný relaps, pokud doba trvání první remise nepřesahuje 12 měsíců, za předpokladu stabilizace onemocnění,
   • Potvrzená recidiva MOB,
   • Druhé a následné relapsy, včetně neurorelapsu,
   • Průběh refrakterního onemocnění po dvou nebo více liniích chemoterapie,
   • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po allo-HSCT s transplantací provedenou před více než 100 dny a více než 4 týdny po vysazení imunosupresivní léčby před zařazením.

1b. V případě Ph-pozitivní ALL/LBL:

• Molekulární relaps, pokročilý relaps, izolovaný neurolaps nebo refrakterní onemocnění po použití více než 2 linií ITC.

  1c. V případech agresivního B-buněčného non-Hodgkinova lymfomu stav onemocnění splňuje jedno z následujících kritérií:

• Absence remise po 1-2 cyklech intenzivní chemoterapie nebo za přítomnosti faktorů nepříznivé prognózy (mutace TP53, koexprese c-MYC a BCL2, abnormality c-MYC, BCL2, BCL6 a dalších genů),
• Progrese onemocnění při chemoterapii ve formě objevení se nového ložiska léze nebo zvýšení počátečního ložiska alespoň o 50 % během terapie,
• Relaps během 12-18 měsíců po ukončení chemoterapie, bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost faktorů nepříznivé prognózy,

• Rezistence na 2 nebo více předchozích linií terapie.

  1d. V případech indolentního non-Hodgkinova lymfomu B-buněk splňuje stav onemocnění jedno z následujících kritérií:

• časný relaps (POD 24) u pacientů s kontraindikací auto-HSCT,
• nepřítomnost klinické a hematologické remise po 1 linii terapie v přítomnosti mutace TR53,
• relaps v přítomnosti známek transformace na agresivní lymfom,

• odolnost vůči dříve provedeným 2 nebo více liniím terapie.

  2. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18-70 let (v době podpisu formuláře informovaného souhlasu).

  3. Exprese antigenu CD19 > 20 % (pro B-ALL) nebo přítomnost populace nádorových buněk exprimujících CD19 (pro lymfom).

  4. ECOG 0-2 body. 5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů. 6. Absolutní počet CD3+ lymfocytů v periferní krvi vyšší než 0,1*10^9 buněk/l.

  7. Zachovaná funkce orgánu, definovaná jako:

• Funkce plic: nepřítomnost hypoxémie podle pulzní oxymetrie (SrO2 >91 %) při dýchání atmosférického vzduchu;
• Renální funkce: kreatinin <130 µmol/L nebo ICF >60 ml/min na 1,73 m2;
• Funkce jater: koncentrace celkového bilirubinu nižší než 34 μmol/L, koncentrace ALT nepřesahující více než 5násobek horní hranice referenčních hodnot (kromě Gilbertova syndromu);

• Srdeční funkce: stabilní hemodynamika a ejekční frakce ne méně než 45 %, absence ejekce v perikardiální dutině.

  8. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s velmi nízkou pravděpodobností početí vyznačující se tím, že splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

• Pacientka nemá reprodukční potenciál. Pacientka bez reprodukčního potenciálu charakterizovaná jedním ze dvou kritérií: (1) dosažení přirozené menopauzy (definované jako ³12 měsíců spontánní amenorey u žen >45 let nebo ³6 měsíců spontánní amenorey s koncentrací FSH v séru charakteristickou pro postmenopauzální rozsah stanovený laboratoří) nebo (2) bilaterální ovariektomie a/nebo hysterektomie nebo bilaterální podvázání vejcovodů minimálně 6 týdnů před screeningem.

• Pacientka má reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se zdrží sexuální aktivity nebo bude používat (včetně partnerského užívání) přijatelnou metodu antikoncepce po plánovanou dobu trvání studie. Přijatelné antikoncepční metody jsou hormonální antikoncepce, nitroděložní antikoncepční tělísko (IUD), diafragma se spermicidem, antikoncepční houba, kondom a vasektomie (prováděná minimálně 6 týdnů před screeningem).

  9. Souhlas s pokračováním sledování po dobu 15 let od zařazení do studie. 10. Přiměřený centrální nebo periferní cévní přístup pro výkon aferézy. 11. Pacient rozumí postupům studie, dostupným alternativním terapiím a rizikům studie a dobrovolně souhlasí s účastí poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Hladina exprese CD19 na povrchu nádorových buněk <20 % pro B-ALL pomocí průtokové cytometrie nebo žádná exprese CD19 pro lymfom imunohistochemickou analýzou.
2. Akutní/aktivní hepatitida B, C nebo akutní infekce HIV, COVID-19.
3. Nekontrolovaná život ohrožující infekce (pozitivní hemokultura do 72 hodin před transfuzí produktu CAR-T). Infekce močových cest je povolena. Pacienti, kteří dostávají nitrožilní antibiotika před transfuzí nebo u kterých nebyla 7 dní před zařazením do studie nitrožilní antibiotika vysazena, nejsou zahrnuti. Profylaktické použití antibiotik, antivirových a antifungálních látek je povoleno.
4. Obsah CD3+ T-lymfocytů v periferní krvi je menší než 0,1*10^9 buněk/l.
5. Předchozí léčba přípravky genové terapie.
6. Klinicky významná patologie CNS (epilepsie, generalizovaná křečová porucha, paréza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, mozečková choroba, organický cerebrální syndrom, psychóza) v současnosti nebo v anamnéze.
7. Srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV, koronární angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jakákoli jiná významná srdeční patologie během předchozích 6 měsíců.
8. Přidružené genetické syndromy (jako je Nijmegenův syndrom, Kostmanův syndrom, Schwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně).
9. Těhotenství, plánování těhotenství během studie nebo období laktace.
10. Použití léků nebo terapeutické intervence zakázané protokolem (glukokortikosteroidy, alogenní buněčná terapie, terapie GvHD, chemoterapie, alemtuzumab, klofarabin, kladribin, biologická léčiva odvozená od myší).
11. Účast na klinickém hodnocení užívání jakéhokoli hodnoceného léku během 30 dnů před screeningem s výjimkou zkoumaných antimikrobiálních látek (antibiotik, antimykotik a antivirotik).
12. Jakékoli klinicky relevantní údaje, které podle názoru zkoušejícího ovlivňují schopnost pacienta vstoupit do studie a vystavují pacienta riziku, pokud se studie zúčastní.
13. Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky a podmínky, které podle názoru zkoušejícího znemožňují dosažení přijatelného dodržování protokolu studie a neochota či neschopnost subjektů dodržovat postupy protokolu.