Un estudio de fase I/II, abierto, de un solo grupo para evaluar la tolerabilidad, seguridad y eficacia de un producto CAR-T anti-CD19 en pacientes con trastornos linfoproliferativos de células B

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con trastornos linfoproliferativos de células B:

1. a. En los casos de trastornos linfoproliferativos de células B desarrollados a partir de precursores de linfocitos (ALL/LBL), el estado de la enfermedad satisface uno de los siguientes criterios:

   • Fracaso de la inducción (curso refractario primario o persistencia de MOB), ausencia de remisión clínica y hematológica después del tratamiento de primera línea,
   • Persistencia de MOB con segundas remisiones clínicas y morfológicas logradas y posteriores.
   • Recaída medular precoz o combinada si la duración de la primera remisión no supera los 12 meses, siempre que la enfermedad esté estabilizada,
   • Recaída de MOB confirmada,
   • Segunda recaída y posteriores, incluida la neurorecaída,
   • Curso de la enfermedad refractaria después de dos o más líneas de quimioterapia,
   • Enfermedad recidivante o refractaria después de alo-TCMH con trasplante realizado hace más de 100 días y más de 4 semanas después de la retirada de la terapia inmunosupresora antes de la inclusión.

1b. En el caso de ALL/LBL Ph positivo:

• Recaída molecular, recaída avanzada, neurorecaída aislada o enfermedad refractaria tras el uso de más de 2 líneas de ITC.

  1c. En los casos de linfoma no Hodgkin de células B agresivo, el estado de la enfermedad satisface uno de los siguientes criterios:

• Ausencia de remisión después de 1-2 ciclos de quimioterapia intensiva o en presencia de factores de pronóstico desfavorable (mutación TP53, coexpresión de c-MYC y BCL2, anomalías de c-MYC, BCL2, BCL6 y otros genes),
• Progresión de la enfermedad durante la quimioterapia en forma de aparición de un nuevo foco de lesión o aumento del foco inicial en al menos un 50% durante la terapia.
• Recaída dentro de los 12 a 18 meses posteriores al final de la quimioterapia, independientemente de la presencia o ausencia de factores de pronóstico desfavorable,

• Resistencia a 2 o más líneas de terapia previas.

  1d. En los casos de linfoma no Hodgkin de células B indolentes, el estado de la enfermedad satisface uno de los siguientes criterios:

• recaída temprana (POD 24) en pacientes con contraindicaciones para el auto-TCMH,
• ausencia de remisión clínica y hematológica después de 1 línea de terapia en presencia de mutación TR53,
• recaída en presencia de signos de transformación en linfoma agresivo,

• resistencia a las 2 o más líneas de terapia realizadas previamente.

  2. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 70 años (al momento de firmar el formulario de consentimiento informado).

  3. Expresión del antígeno CD19 ≥20% (para LLA-B) o presencia de CD19 que expresa una población de células tumorales (para linfoma).

  4. ECOG 0-2 puntos. 5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas. 6. Recuento absoluto de linfocitos CD3+ en sangre periférica superior a 0,1*10^9 células/L.

  7. Función orgánica preservada, definida como:

• Función pulmonar: ausencia de hipoxemia según oximetría de pulso (SrO2 >91%) al respirar aire atmosférico;
• Función renal: creatinina <130 µmol/L o LIC >60 ml/min por 1,73 m2;
• Función hepática: concentración de bilirrubina total inferior a 34 μmol/l, concentración de ALT que no exceda más de 5 veces el límite superior de los valores de referencia (excepto el síndrome de Gilbert);

• Función cardíaca: hemodinámica estable y fracción de eyección no inferior al 45%, ausencia de eyección en la cavidad pericárdica.

  8. Pacientes masculinos o femeninos con muy baja probabilidad de concepción caracterizados por cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

• El paciente no tiene potencial reproductivo. Una paciente sin potencial reproductivo caracterizada por uno de dos criterios: (1) logro de la menopausia natural (definida como ≥12 meses de amenorrea espontánea en mujeres >45 años de edad o ≥6 meses de amenorrea espontánea con una concentración sérica de FSH característica de la rango posmenopáusico según lo determine el laboratorio) o (2) ovariectomía y/o histerectomía bilateral o ligadura de trompas de Falopio bilateral al menos 6 semanas antes de la evaluación.

• El paciente tiene potencial reproductivo y acepta abstenerse de actividad sexual o utilizar (incluido el uso de la pareja) un método anticonceptivo aceptable durante la duración planificada del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables son la anticoncepción hormonal, el dispositivo anticonceptivo intrauterino (DIU), el diafragma con espermicida, la esponja anticonceptiva, el condón y la vasectomía (realizada al menos 6 semanas antes de la evaluación).

  9. Consentimiento para seguimiento continuo durante 15 años desde la inclusión en el estudio. 10. Acceso vascular central o periférico adecuado para el procedimiento de aféresis. 11. El paciente comprende los procedimientos del estudio, las terapias alternativas disponibles y los riesgos del estudio y acepta voluntariamente participar proporcionando su consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Nivel de expresión de CD19 en la superficie de las células tumorales <20% para LLA-B mediante citometría de flujo o ninguna expresión de CD19 para linfoma mediante análisis inmunohistoquímico.
2. Hepatitis B, C aguda/activa o infección aguda por VIH, COVID-19.
3. Infección no controlada potencialmente mortal (hemocultivo positivo dentro de las 72 h previas a la transfusión del producto CAR-T). Se permite la infección del tracto urinario. No se incluyen los pacientes que estén recibiendo antibióticos intravenosos antes de la transfusión o en quienes no se hayan suspendido los antibióticos intravenosos 7 días antes de la inclusión en el estudio. Se permite el uso profiláctico de antibióticos, agentes antivirales y antifúngicos.
4. El contenido de linfocitos T CD3+ en la sangre periférica es inferior a 0,1*10^9 células/l.
5. Tratamiento previo con productos de terapia génica.
6. Patología clínicamente significativa del sistema nervioso central (epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, daño cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis) en la actualidad o en la anamnesis.
7. Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angioplastia coronaria o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable o cualquier otra patología cardíaca significativa dentro de los 6 meses anteriores.
8. Síndromes genéticos asociados (como el síndrome de Nijmegen, el síndrome de Kostman, el síndrome de Schwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido).
9. Embarazo, planificación del embarazo durante el estudio o período de lactancia.
10. Uso de medicamentos o intervenciones terapéuticas prohibidas por el protocolo (glucocorticosteroides, terapia celular alogénica, terapia GvHD, quimioterapia, alemtuzumab, clofarabina, cladribina, productos biológicos derivados de ratón).
11. Participación en un ensayo clínico tomando cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección, con excepción de los antimicrobianos en investigación (antibióticos, antimicóticos y antivirales).
12. Cualquier dato clínicamente relevante que, en opinión del investigador, afecte la capacidad del paciente para ingresar al estudio y lo ponga en riesgo si participa en el estudio.
13. Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas y condiciones que, en opinión del investigador, hacen imposible lograr una adherencia aceptable al protocolo del estudio y la falta de voluntad o incapacidad de los sujetos para seguir los procedimientos del protocolo.