Et åbent, enkelt-gruppe, fase I/II-studie til evaluering af tolerabilitet, sikkerhed og effektivitet af et anti-CD19 CAR-T-produkt hos patienter med B-celle lymfoproliferative lidelser

Inklusionskriterier:

1. Patienter med B-celle lymfoproliferative lidelser:

1. en. I tilfælde af B-celle lymfoproliferative lidelser udviklet fra lymfocytprecursorer (ALL/LBL), opfylder sygdomsstatus et af følgende kriterier:

   • Induktionssvigt (primært refraktært forløb eller MOB persistens), fravær af klinisk og hæmatologisk remission efter førstelinjebehandling,
   • MOB persistens med opnået anden og efterfølgende kliniske og morfologiske remissioner,
   • Tidligt medullært eller kombineret tilbagefald, hvis varigheden af ​​den første remission ikke er mere end 12 måneder, forudsat at sygdommen er stabiliseret,
   • Bekræftet MOB-tilbagefald,
   • Andet og efterfølgende tilbagefald, herunder neurotilbagefald,
   • Refraktær sygdomsforløb efter to eller flere linier af kemoterapi,
   • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter allo-HSCT med transplantation udført for mere end 100 dage siden og mere end 4 uger efter seponering af immunsuppressiv behandling før inklusion.

1b. I tilfælde af Ph-positiv ALL/LBL:

• Molekylært tilbagefald, fremskredent tilbagefald, isoleret neurotilbagefald eller refraktær sygdom efter brug af mere end 2 linjer ITC.

  1c. I tilfælde af aggressivt B-celle non-Hodgkins lymfom opfylder sygdomsstatus et af følgende kriterier:

• Fravær af remission efter 1-2 forløb med intensiv kemoterapi eller i nærvær af faktorer med ugunstig prognose (TP53-mutation, co-ekspression af c-MYC og BCL2, abnormiteter af c-MYC, BCL2, BCL6 og andre gener),
• Sygdomsprogression på kemoterapi i form af fremkomsten af ​​et nyt læsionsfokus eller forøgelse af det initiale fokus med mindst 50 % under behandlingen,
• Tilbagefald inden for 12-18 måneder efter afslutningen af ​​kemoterapi, uanset tilstedeværelse eller fravær af faktorer med ugunstig prognose,

• Modstand mod 2 eller flere tidligere behandlingslinjer.

  1d. I tilfælde af indolent B-celle non-Hodgkins lymfom, opfylder sygdomsstatus et af følgende kriterier:

• tidligt tilbagefald (POD 24) hos patienter med kontraindikationer til auto-HSCT,
• fravær af klinisk og hæmatologisk remission efter 1 behandlingslinje i nærvær af TR53-mutation,
• tilbagefald i nærvær af tegn på transformation til aggressivt lymfom,

• modstand mod de tidligere udførte 2 eller flere behandlingslinjer.

  2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-70 år (på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring).

  3. CD19-antigenekspression på ≥20% (for B-ALL) eller tilstedeværelse af CD19-udtrykkende tumorcellepopulation (for lymfom).

  4. ECOG 0-2 point. 5. Forventet levetid på mindst 12 uger. 6. Absolut CD3+ lymfocyttal i perifert blod større end 0,1*10^9 celler/L.

  7. Bevaret organfunktion, defineret som:

• Lungefunktion: fravær af hypoxæmi ifølge pulsoximetri (SrO2 >91%) ved indånding af atmosfærisk luft;
• Nyrefunktion: kreatinin <130 µmol/L eller ICF >60 ml/min pr. 1,73 m2;
• Leverfunktion: total bilirubinkoncentration mindre end 34 μmol/L, ALT-koncentration overstiger ikke mere end 5 gange den øvre grænse for referenceværdier (undtagen Gilberts syndrom);

• Hjertefunktion: stabil hæmodynamik og ejektionsfraktion ikke mindre end 45%, fravær af ejektion i perikardiehulen.

  8. Mandlige eller kvindelige patienter med meget lav sandsynlighed for befrugtning karakteriseret ved at opfylde mindst et af følgende kriterier:

• Patienten har ikke reproduktionspotentiale. En kvindelig patient uden reproduktionspotentiale karakteriseret ved et af to kriterier: (1) opnåelse af naturlig overgangsalder (defineret som ³12 måneders spontan amenoré hos kvinder >45 år eller ³6 måneders spontan amenoré med en serum-FSH-koncentration, der er karakteristisk for postmenopausalt område som bestemt af laboratoriet) eller (2) bilateral ovariektomi og/eller hysterektomi eller bilateral æggelederligation mindst 6 uger før screening.

• Patienten har reproduktionspotentiale og accepterer at afholde sig fra seksuel aktivitet eller at bruge (herunder partnerbrug) en acceptabel præventionsmetode i den planlagte varighed af undersøgelsen. Acceptable svangerskabsforebyggende metoder er hormonel prævention, intrauterin præventionsanordning (IUD), diafragma med spermicid, svangerskabsforebyggende svamp, kondom og vasektomi (udført mindst 6 uger før screening).

  9. Samtykke til fortsat opfølgning i 15 år fra studieoptagelse. 10. Tilstrækkelig central eller perifer vaskulær adgang til afereseproceduren. 11. Patienten forstår undersøgelsesprocedurerne, tilgængelige alternative terapier og undersøgelsesrisici og accepterer frivilligt at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tumorcelleoverflade CD19-ekspressionsniveau <20 % for B-ALL ved flowcytometri eller ingen CD19-ekspression for lymfom ved immunhistokemisk analyse.
2. Akut/aktiv hepatitis B, C eller akut HIV-infektion, COVID-19.
3. Ukontrolleret livstruende infektion (positiv blodkultur inden for 72 timer før CAR-T-produkttransfusion). Urinvejsinfektion er tilladt. Patienter, som får intravenøs antibiotika før transfusion, eller hos hvem intravenøs antibiotika ikke er blevet seponeret 7 dage før optagelse i undersøgelsen, er ikke inkluderet. Profylaktisk brug af antibiotika, antivirale og svampedræbende midler er tilladt.
4. CD3+ T-lymfocytindhold i perifert blod er mindre end 0,1*10^9 celler/L.
5. Tidligere behandling med genterapiprodukter.
6. Klinisk signifikant CNS-patologi (epilepsi, generaliseret krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk cerebralt syndrom, psykose) på nuværende tidspunkt eller i anamnesen.
7. NYHA klasse III eller IV hjertesvigt, koronar angioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller enhver anden signifikant hjertepatologi inden for de foregående 6 måneder.
8. Associerede genetiske syndromer (såsom Nijmegen syndrom, Kostman syndrom, Schwachtman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom).
9. Graviditet, planlægning af graviditet under undersøgelsen eller amningsperiode.
10. Brug af lægemidler eller terapeutiske indgreb, der er forbudt i henhold til protokollen (glukokortikosteroider, allogen celleterapi, GvHD-terapi, kemoterapi, alemtuzumab, clofarabin, cladribin, mus-afledte biologiske lægemidler).
11. Deltagelse i et klinisk forsøg med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screening med undtagelse af forsøgsantimikrobielle midler (antibiotika, antimykotika og antivirale midler).
12. Eventuelle klinisk relevante data, der efter investigators mening påvirker patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen og sætter patienten i fare, hvis de deltager i undersøgelsen.
13. Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold og tilstande, der efter investigators mening gør det umuligt at opnå acceptabel overholdelse af undersøgelsesprotokollen og forsøgspersonernes manglende vilje eller manglende evne til at følge protokollens procedurer.