En öppen, enkelgrupps, fas I/II-studie för att utvärdera tolerabiliteten, säkerheten och effektiviteten av en anti-CD19 CAR-T-produkt hos patienter med B-cellslymfoproliferativa sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Patienter med B-cellslymfoproliferativa störningar:

1. a. I fall av B-cellslymfoproliferativa störningar utvecklade från lymfocytprekursorer (ALL/LBL), uppfyller sjukdomsstatusen ett av följande kriterier:

   • Misslyckad induktion (primär-refraktär kurs eller MOB-persistens), frånvaro av klinisk och hematologisk remission efter förstahandsbehandling,
   • MOB persistens med uppnådd andra och efterföljande kliniska och morfologiska remissioner,
   • Tidigt medullärt eller kombinerat återfall om varaktigheten av den första remissionen inte är mer än 12 månader, förutsatt att sjukdomen stabiliseras,
   • Bekräftat MOB-återfall,
   • Andra och efterföljande skov, inklusive neurorelaps,
   • Refraktär sjukdomsförlopp efter två eller flera rader av kemoterapi,
   • Återfall eller refraktär sjukdom efter allo-HSCT med transplantation utförd för mer än 100 dagar sedan och mer än 4 veckor efter utsättande av immunsuppressiv terapi före inkludering.

Ib. I fallet med Ph-positiv ALL/LBL:

• Molekylärt återfall, framskridet återfall, isolerat neurorelaps eller refraktär sjukdom efter användning av mer än 2 rader ITC.

  1c. I fall av aggressivt B-cell non-Hodgkins lymfom, uppfyller sjukdomsstatus ett av följande kriterier:

• Frånvaro av remission efter 1-2 kurer av intensiv kemoterapi eller i närvaro av faktorer med ogynnsam prognos (TP53-mutation, samuttryck av c-MYC och BCL2, abnormiteter av c-MYC, BCL2, BCL6 och andra gener),
• Sjukdomsprogression på kemoterapi i form av uppkomsten av ett nytt lesionsfokus eller ökning av det initiala fokuset med minst 50 % under behandlingen,
• Återfall inom 12-18 månader efter avslutad kemoterapi, oavsett närvaro eller frånvaro av faktorer med ogynnsam prognos,

• Motstånd mot 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.

  1d. I fall av indolent B-cell non-Hodgkins lymfom, uppfyller sjukdomsstatus ett av följande kriterier:

• tidigt återfall (POD 24) hos patienter med kontraindikationer mot auto-HSCT,
• frånvaro av klinisk och hematologisk remission efter 1 behandlingslinje i närvaro av TR53-mutation,
• återfall i närvaro av tecken på omvandling till aggressivt lymfom,

• motstånd mot tidigare utförda 2 eller fler behandlingslinjer.

  2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18-70 år (vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke).

  3. CD19-antigenuttryck på ≥20 % (för B-ALL) eller närvaro av CD19-uttryckande tumörcellpopulation (för lymfom).

  4. ECOG 0-2 poäng. 5. Förväntad livslängd på minst 12 veckor. 6. Absolut CD3+-lymfocytantal i perifert blod större än 0,1*10^9 celler/L.

  7. Bevarad organfunktion, definierad som:

• Lungfunktion: frånvaro av hypoxemi enligt pulsoximetri (SrO2 >91%) vid inandning av atmosfärisk luft;
• Njurfunktion: kreatinin <130 µmol/L eller ICF >60 ml/min per 1,73 m2;
• Leverfunktion: total bilirubinkoncentration mindre än 34 μmol/L, ALAT-koncentration som inte överstiger mer än 5 gånger den övre gränsen för referensvärden (förutom Gilberts syndrom);

• Hjärtfunktion: stabil hemodynamik och ejektionsfraktion inte mindre än 45%, frånvaro av ejektion i perikardhålan.

  8. Manliga eller kvinnliga patienter med mycket låg sannolikhet för befruktning som kännetecknas av att de uppfyller minst ett av följande kriterier:

• Patienten har ingen reproduktionspotential. En kvinnlig patient utan reproduktionspotential som kännetecknas av ett av två kriterier: (1) uppnående av naturlig klimakteriet (definierad som ³12 månader av spontan amenorré hos kvinnor >45 år eller ³6 månader av spontan amenorré med en serum-FSH-koncentration som är karakteristisk för postmenopausalt intervall enligt laboratoriet) eller (2) bilateral ovariektomi och/eller hysterektomi eller bilateral ligering av äggledaren minst 6 veckor före screening.

• Patienten har reproduktionspotential och samtycker till att avstå från sexuell aktivitet eller att använda (inklusive partneranvändning) en acceptabel preventivmetod under den planerade varaktigheten av studien. Acceptabla preventivmetoder är hormonell preventivmedel, intrauterin preventivmedel (IUD), diafragma med spermiedödande medel, preventivmedelssvamp, kondom och vasektomi (utförs minst 6 veckor före screening).

  9. Samtycke till fortsatt uppföljning i 15 år från studieinkludering. 10. Adekvat central eller perifer vaskulär åtkomst för aferesproceduren. 11. Patienten förstår studieprocedurerna, tillgängliga alternativa terapier och studierisker och samtycker frivilligt till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier:

1. CD19-expressionsnivå på tumörcellytan <20 % för B-ALL genom flödescytometri eller inget CD19-uttryck för lymfom genom immunhistokemisk analys.
2. Akut/aktiv hepatit B, C eller akut HIV-infektion, COVID-19.
3. Okontrollerad livshotande infektion (positiv blododling inom 72 timmar före CAR-T-produkttransfusion). Urinvägsinfektion är tillåten. Patienter som får intravenös antibiotika före transfusion eller hos vilka intravenös antibiotika inte har avbrutits 7 dagar före inkludering i studien ingår inte. Profylaktisk användning av antibiotika, antivirala och svampdödande medel är tillåten.
4. CD3+ T-lymfocythalten i perifert blod är mindre än 0,1*10^9 celler/L.
5. Tidigare behandling med genterapiprodukter.
6. Kliniskt signifikant CNS-patologi (epilepsi, generaliserad konvulsiv störning, pares, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt cerebralt syndrom, psykos) för närvarande eller i anamnesen.
7. NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, koronar angioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina eller någon annan signifikant hjärtpatologi under de senaste 6 månaderna.
8. Associerade genetiska syndrom (som Nijmegens syndrom, Kostmans syndrom, Schwachmans syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom).
9. Graviditet, planering av graviditet under studien eller amningsperiod.
10. Användning av läkemedel eller terapeutiska ingrepp som är förbjudna enligt protokollet (glukokortikosteroider, allogen cellterapi, GvHD-terapi, kemoterapi, alemtuzumab, klofarabin, kladribin, biologiska läkemedel som härrör från mus).
11. Deltagande i en klinisk prövning med något prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening med undantag för prövningsantimikrobiella medel (antibiotika, antimykotika och antivirala medel).
12. Alla kliniskt relevanta data som, enligt utredarens uppfattning, påverkar patientens möjlighet att komma in i studien och utsätter patienten för risk om de deltar i studien.
13. Okontrollerade medicinska, psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden och tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, gör det omöjligt att uppnå acceptabel efterlevnad av studieprotokollet och försökspersonernas ovilja eller oförmåga att följa protokollets procedurer.