Um estudo aberto, de grupo único, de fase I/II para avaliar a tolerabilidade, segurança e eficácia de um produto CAR-T anti-CD19 em pacientes com distúrbios linfoproliferativos de células B

Critérios de inclusão:

1. Pacientes com doenças linfoproliferativas de células B:

1. um. Nos casos de doenças linfoproliferativas de células B desenvolvidas a partir de precursores de linfócitos (ALL/LBL), o estado da doença satisfaz um dos seguintes critérios:

   • Falha na indução (curso refratário primário ou persistência MOB), ausência de remissão clínica e hematológica após terapia de primeira linha,
   • Persistência de MOB com segunda remissão clínica e morfológica alcançada e subseqüentes,
   • Recaída medular precoce ou combinada se a duração da primeira remissão não for superior a 12 meses, desde que a doença esteja estabilizada,
   • Recaída MOB confirmada,
   • Segunda recaída e subsequentes, incluindo neurorrecaída,
   • Curso refratário da doença após duas ou mais linhas de quimioterapia,
   • Doença recidivante ou refratária após alo-TCTH com transplante realizado há mais de 100 dias e mais de 4 semanas após a retirada da terapia imunossupressora antes da inclusão.

1b. No caso de ALL/LBL Ph positivo:

• Recaída molecular, recaída avançada, neurorrecaída isolada ou doença refratária após o uso de mais de 2 linhas de ITC.

  1c. Nos casos de linfoma não-Hodgkin agressivo de células B, o estado da doença satisfaz um dos seguintes critérios:

• Ausência de remissão após 1-2 ciclos de quimioterapia intensiva ou na presença de fatores de prognóstico desfavorável (mutação TP53, coexpressão de c-MYC e BCL2, anormalidades de c-MYC, BCL2, BCL6 e outros genes),
• Progressão da doença na quimioterapia na forma de aparecimento de novo foco de lesão ou aumento do foco inicial em pelo menos 50% durante a terapia,
• Recaída dentro de 12-18 meses após o término da quimioterapia, independentemente da presença ou ausência de fatores de prognóstico desfavorável,

• Resistência a 2 ou mais linhas de terapia anteriores.

  1d. Nos casos de linfoma não-Hodgkin indolente de células B, o estado da doença satisfaz um dos seguintes critérios:

• recidiva precoce (POD 24) em pacientes com contraindicações ao auto-TCTH,
• ausência de remissão clínica e hematológica após 1 linha de terapia na presença de mutação TR53,
• recidiva na presença de sinais de transformação em linfoma agressivo,

• resistência às 2 ou mais linhas de terapia realizadas anteriormente.

  2. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 70 anos (no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido).

  3. Expressão do antígeno CD19 ≥20% (para B-ALL) ou presença de população de células tumorais que expressam CD19 (para linfoma).

  4. ECOG 0-2 pontos. 5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas. 6. Contagem absoluta de linfócitos CD3+ no sangue periférico superior a 0,1*10^9 células/L.

  7. Função preservada do órgão, definida como:

• Função pulmonar: ausência de hipoxemia pela oximetria de pulso (SrO2 >91%) ao respirar ar atmosférico;
• Função renal: creatinina <130 µmol/L ou LIC >60 ml/min por 1,73m2;
• Função hepática: concentração de bilirrubina total inferior a 34 μmol/L, concentração de ALT não superior a 5 vezes o limite superior dos valores de referência (exceto para síndrome de Gilbert);

• Função cardíaca: hemodinâmica estável e fração de ejeção não inferior a 45%, ausência de ejeção na cavidade pericárdica.

  8. Pacientes do sexo masculino ou feminino com probabilidade muito baixa de concepção caracterizados por atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

• O paciente não tem potencial reprodutivo. Uma paciente do sexo feminino sem potencial reprodutivo caracterizada por um de dois critérios: (1) obtenção de menopausa natural (definida como ³12 meses de amenorreia espontânea em mulheres >45 anos de idade ou ³6 meses de amenorreia espontânea com uma concentração sérica de FSH característica do faixa pós-menopausa conforme determinado pelo laboratório) ou (2) ovariectomia bilateral e/ou histerectomia ou ligadura bilateral das trompas de Falópio pelo menos 6 semanas antes da triagem.

• O paciente tem potencial reprodutivo e concorda em se abster de atividade sexual ou em usar (incluindo o uso do parceiro) um método contraceptivo aceitável durante a duração planejada do estudo. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são contracepção hormonal, dispositivo anticoncepcional intrauterino (DIU), diafragma com espermicida, esponja anticoncepcional, preservativo e vasectomia (realizada pelo menos 6 semanas antes da triagem).

  9. Consentimento para acompanhamento contínuo por 15 anos a partir da inclusão no estudo. 10. Acesso vascular central ou periférico adequado para o procedimento de aférese. 11. O paciente compreende os procedimentos do estudo, as terapias alternativas disponíveis e os riscos do estudo e concorda voluntariamente em participar, fornecendo consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

1. Nível de expressão de CD19 na superfície das células tumorais <20% para B-ALL por citometria de fluxo ou nenhuma expressão de CD19 para linfoma por análise imuno-histoquímica.
2. Hepatite B, C aguda/ativa ou infecção aguda por HIV, COVID-19.
3. Infecção não controlada com risco de vida (hemocultura positiva nas 72 horas anteriores à transfusão do produto CAR-T). A infecção do trato urinário é permitida. Pacientes que estão recebendo antibióticos intravenosos antes da transfusão ou nos quais os antibióticos intravenosos não foram descontinuados 7 dias antes da inclusão no estudo não estão incluídos. É permitido o uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos.
4. O conteúdo de linfócitos T CD3+ no sangue periférico é inferior a 0,1*10^9 células/L.
5. Tratamento prévio com produtos de terapia genética.
6. Patologia do SNC clinicamente significativa (epilepsia, distúrbio convulsivo generalizado, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose) atualmente ou na anamnese.
7. Insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, angioplastia coronária ou implante de stent, infarto do miocárdio, angina instável ou qualquer outra patologia cardíaca significativa nos últimos 6 meses.
8. Síndromes genéticas associadas (como síndrome de Nijmegen, síndrome de Kostman, síndrome de Schwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea).
9. Gravidez, planejamento de gravidez durante o estudo ou período de lactação.
10. Uso de medicamentos ou intervenções terapêuticas proibidas pelo protocolo (glicocorticosteróides, terapia celular alogênica, terapia GvHD, quimioterapia, alemtuzumabe, clofarabina, cladribina, produtos biológicos derivados de camundongos).
11. Participação em um ensaio clínico tomando qualquer medicamento experimental nos 30 dias anteriores à triagem, com exceção de antimicrobianos experimentais (antibióticos, antimicóticos e antivirais).
12. Quaisquer dados clinicamente relevantes que, na opinião do investigador, afetem a capacidade do paciente de entrar no estudo e coloquem o paciente em risco se participarem do estudo.
13. Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas e condições que, na opinião do investigador, tornam impossível alcançar uma adesão aceitável ao protocolo do estudo e a relutância ou incapacidade dos sujeitos em seguir os procedimentos do protocolo.