Открытое исследование фазы I/II в одной группе для оценки переносимости, безопасности и эффективности продукта против CD19 CAR-T у пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями

Критерии включения:

1. Пациенты с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями:

1. а. В случаях В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, развившихся из предшественников лимфоцитов (ОЛЛ/ЛБЛ), статус заболевания удовлетворяет одному из следующих критериев:

   • Неудача индукции (первично-рефрактерное течение или персистенция МОБ), отсутствие клинико-гематологической ремиссии после терапии первой линии,
   • персистенция МОБ с достижением второй и последующих клинико-морфологических ремиссий,
   • Ранний медуллярный или комбинированный рецидив при продолжительности первой ремиссии не более 12 мес при условии стабилизации заболевания.
   • Подтвержденный рецидив МОБ,
   • Вторые и последующие рецидивы, включая нейрорецидивы,
   • Рефрактерное течение заболевания после двух и более линий химиотерапии,
   • Рецидив или рефрактерное заболевание после алло-ТГСК с трансплантацией, выполненной более 100 дней назад и более 4 недель после отмены иммуносупрессивной терапии до включения.

1б. В случае Ph-положительного ALL/LBL:

• Молекулярный рецидив, запущенный рецидив, изолированный нейрорецидив или рефрактерное заболевание после применения более 2 линий ИТК.

  1с. В случаях агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы статус заболевания удовлетворяет одному из следующих критериев:

• Отсутствие ремиссии после 1-2 курсов интенсивной химиотерапии или при наличии факторов неблагоприятного прогноза (мутация TP53, совместная экспрессия c-MYC и BCL2, аномалии c-MYC, BCL2, BCL6 и других генов),
• Прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии в виде появления нового очага поражения или увеличения исходного очага не менее чем на 50% за время терапии.
• Рецидив через 12-18 мес после окончания химиотерапии независимо от наличия или отсутствия факторов неблагоприятного прогноза.

• Резистентность к 2 или более предыдущим линиям терапии.

  1д. В случаях ленивой В-клеточной неходжкинской лимфомы статус заболевания удовлетворяет одному из следующих критериев:

• ранний рецидив (POD 24) у пациентов с противопоказаниями к ауто-ТГСК,
• отсутствие клинико-гематологической ремиссии после 1 линии терапии при наличии мутации TR53,
• рецидив при наличии признаков трансформации в агрессивную лимфому,

• резистентность к ранее проводившимся 2 и более линиям терапии.

  2. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18–70 лет (на момент подписания формы информированного согласия).

  3. Экспрессия антигена CD19 ≥20% (для B-ALL) или наличие популяции опухолевых клеток, экспрессирующих CD19 (для лимфомы).

  4. ЭКОГ 0-2 балла. 5. Продолжительность жизни не менее 12 недель. 6. Абсолютное количество CD3+ лимфоцитов в периферической крови более 0,1*10^9 клеток/л.

  7. Сохраненная функция органа, определяемая как:

• Функция легких: отсутствие гипоксемии по данным пульсоксиметрии (SrO2 >91%) при дыхании атмосферным воздухом;
• Функция почек: креатинин <130 мкмоль/л или МКФ >60 мл/мин на 1,73м2;
• Функция печени: концентрация общего билирубина менее 34 мкмоль/л, концентрация АЛТ не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу референтных значений (за исключением синдрома Жильбера);

• Сердечная функция: гемодинамика стабильная, фракция выброса не менее 45%, отсутствие выброса в полость перикарда.

  8. Пациенты мужского или женского пола с очень низкой вероятностью зачатия, характеризующиеся соответствием хотя бы одному из следующих критериев:

• Пациентка не обладает репродуктивным потенциалом. Пациентка без репродуктивного потенциала, характеризующаяся одним из двух критериев: (1) достижение естественной менопаузы (определяется как спонтанная аменорея в течение 12 месяцев у женщин старше 45 лет или спонтанная аменорея в течение 6 месяцев с концентрацией ФСГ в сыворотке крови, характерной для диапазон постменопаузы, определенный в лаборатории) или (2) двусторонняя овариэктомия и/или гистерэктомия или двусторонняя перевязка фаллопиевых труб по крайней мере за 6 недель до скрининга.

• Пациентка обладает репродуктивным потенциалом и соглашается воздерживаться от сексуальной активности или использовать (в том числе использование партнера) приемлемый метод контрацепции в течение запланированного срока исследования. Допустимыми методами контрацепции являются гормональная контрацепция, внутриматочная контрацепция (ВМС), диафрагма со спермицидом, противозачаточная губка, презерватив и вазэктомия (выполненная не менее чем за 6 недель до скрининга).

  9. Согласие на продолжение наблюдения в течение 15 лет с момента включения в исследование. 10. Адекватный центральный или периферический сосудистый доступ для процедуры афереза. 11. Пациент понимает процедуры исследования, доступные альтернативные методы лечения и риски исследования и добровольно соглашается участвовать, предоставив письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Уровень экспрессии CD19 на поверхности опухолевых клеток <20% для B-ALL по данным проточной цитометрии или отсутствие экспрессии CD19 для лимфомы по данным иммуногистохимического анализа.
2. Острый/активный гепатит B, C или острая ВИЧ-инфекция, COVID-19.
3. Неконтролируемая опасная для жизни инфекция (положительный результат посева крови в течение 72 часов до переливания продукта CAR-T). Допускается инфекция мочевыводящих путей. Пациенты, которые получали внутривенные антибиотики перед переливанием крови или у которых внутривенное введение антибиотиков не прекращалось за 7 дней до включения в исследование, не включались. Допускается профилактическое применение антибиотиков, противовирусных и противогрибковых средств.
4. Содержание CD3+ Т-лимфоцитов в периферической крови менее 0,1*10^9 клеток/л.
5. Предыдущее лечение продуктами генной терапии.
6. Клинически значимая патология ЦНС (эпилепсия, генерализованное судорожное расстройство, парез, афазия, инсульт, тяжелое поражение головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический церебральный синдром, психоз) в настоящее время или в анамнезе.
7. Сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, коронарная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или любая другая значительная сердечная патология в течение предыдущих 6 месяцев.
8. Сопутствующие генетические синдромы (такие как синдром Неймегена, синдром Костмана, синдром Швахмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга).
9. Беременность, планирование беременности во время исследования или период лактации.
10. Использование препаратов или терапевтических вмешательств, запрещенных протоколом (глюкокортикостероиды, аллогенная клеточная терапия, терапия РТПХ, химиотерапия, алемтузумаб, клофарабин, кладрибин, биологические препараты мышиного происхождения).
11. Участие в клиническом исследовании с приемом любого исследуемого препарата в течение 30 дней до скрининга, за исключением исследуемых противомикробных препаратов (антибиотиков, антимикотиков и противовирусных препаратов).
12. Любые клинически значимые данные, которые, по мнению исследователя, влияют на возможность пациента участвовать в исследовании и подвергают пациента риску в случае его участия в исследовании.
13. Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия и условия, которые, по мнению исследователя, делают невозможным достижение приемлемого соблюдения протокола исследования, а также нежелание или неспособность субъектов следовать процедурам протокола.