Nectin-4-positiivisen pitkälle edenneen rintasyövän hoito XKDCT293:lla (Nectin-4-CAR-T)

Sisällön kriteerit:

·Sinun on täytettävä kaikki seuraavat ehdot päästääksesi ryhmään:

1. Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake;
2. Ikä seulonnassa oli 18-75 vuotta (sisältäen raja-arvon), sukupuolesta riippumatta;
3. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, joka ei ole leikattavissa histologian tai sytologian perusteella, mukaan lukien kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, Her-2-positiivinen ja HR-positiivinen rintasyöpä;
4. Histologisilla tai sytologisilla kasvainnäytteillä vahvistettiin immunohistokemialla olevan kohtalaista tai korkeaa nektiini-4:n ilmentymistä (ekspression intensiteetti ≥2+ ja kasvainsolupositiivisuus ≥50 %);

5. Potilaat, jotka ovat saaneet rintasyövän diagnosointi- ja hoitoohjeiden (2022 painos) suosittelemaa tavanomaista systeemistä hoitoa ja joilla on kuvantaminen tai muu objektiivinen näyttö taudin etenemisestä tavanomaisen hoidon jälkeen; tai refraktorista rintasyöpää sairastavat potilaat, jotka eivät siedä tavanomaista hoitoa tai joilla on vasta-aiheita tavanomaiselle hoidolle ja joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST-version 1.1 mukaan mitattavan leesion pitkä halkaisija spiraali-TT-skannauksessa on ≥10 mm tai lyhyt laajentuneen imusolmukkeen halkaisija on ≥15 mm, katso liite 1 RECIST-versiosta 1.1); Huomautus: Hoidon epäonnistuminen määritellään taudin etenemiseksi hoidon aikana tai uusiutumiseksi hoidon jälkeen.

   Suvaitsemattomuuden määritelmä: asteen ≥ IV hematologisen toksisuuden, asteen ≥ III ei-hematologisen toksisuuden tai asteen ≥ III tärkeimpien elinten, kuten sydämen, maksan ja munuaisten, vaurion esiintyminen hoidon aikana (katso NCI-CTCAE v5.0 -standardit) tai tutkijan kattava arvio.

6. Odotettu eloonjäämisaika ilmoittautumisen yhteydessä oli yli 12 viikkoa;

7. Seulonnan aikana laboratoriotestien on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   • Valkosolujen määrä ≥3,0 × 10^9 /l;
   • Neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 10^9/l;
   • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 10^9/l;
   • Hemoglobiini ≥90 g/l;
   • Verihiutaleiden määrä ≥75 × 10^9 /l;
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN);
   • aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Potilailla, joilla on maksametastaaseja tai primaarisia maksakasvainvaurioita, aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin tulee olla ≤5 × ULN; potilailla, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä/epäilty Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiinin (TBIL) tulee olla ≤3 × ULN;
   • Kreatiniini <1,5 × ULN ja endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault-menetelmä: kreatiniinipuhdistuma miehillä = [(140-ikä) × ruumiinpaino (kg)]/[0,818 × kreatiniini (umol/l)]; kreatiniinipuhdistuma naisilla = [(140-ikä) × paino (kg) × 0,85]/[0,818 × kreatiniini (umol/L)]).
8. Hyvä keuhkojen toiminta, perussormen kylläisyys ≥ 95 % sisäilmaympäristössä;
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1;
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on läpäistävä seerumiraskaustutkimus, jonka tulokset ovat negatiiviset seulonnassa ja ennen puhdistusta, ja heidän on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään vuoden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Miehille, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, tulee tehdä kirurginen sterilointi tai suostua käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään vuoden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen, ja he eivät saa luovuttaa siittiöitä yhden vuoden sisällä.
11. Laskimopääsy voidaan määrittää ja perifeerisen veren mononukleaarisolukeräys voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

· Kukaan, jolla on jokin seuraavista ehdoista, ei voida valita aiheeksi:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
2. Ne, joilla on ollut allergia jollekin solutuotteen komponentille;
3. Sairastaa muita pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta seuraavia: parantunut ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen eturauhassyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, joiden taudista vapaa eloonjäämisaika on yli 5 vuotta;
4. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivinen; Hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) -positiivinen ja HBV-DNA-kopiomäärä positiivinen; Hepatiitti C -vasta-aine (HCV-Ab) -positiivinen; Anti-Treponema pallidum -vasta-aine (TP-Ab) positiivinen; Ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aine (HIV-Ab) positiivinen; Ne, jotka täyttävät jonkin seuraavista ehdoista;

5. Aikaisempi kasvainhoitoon tai kliiniseen tutkimukseen osallistuminen:

   1. Aiemmin saanut CAR-T-hoitoa tai muuta geenimuokattua soluterapiaa;
   2. Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin 28 päivän sisällä ennen uudelleeninfuusiota;
   3. saanut paikallista sädehoitoa 7 päivän tai vähintään 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen afereesia tai pienimolekyylisiä kemoterapialääkkeitä;
   4. Systeemisten glukokortikoidien päivittäinen käyttö ≥ 15 mg 7 päivän aikana ennen afereesia, pois lukien inhaloitavat kortikosteroidit;
   5. Aiemmin saanut kohdennettua Nectin-4-hoitoa;
6. Elävä rokote tai elävä heikennetty rokote, joka on saatu 4 viikon sisällä ennen yksittäistä keräystä;
7. Leikkaus on tehty 2 viikon sisällä ennen afereesia, ja tutkijat uskovat, että se voi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen;
8. Tutkijat arvioivat, että oli olemassa muita sairauksia, jotka vaativat systeemisten kortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tutkimuksen aikana;
9. Potilaat, joilla tiedetään olevan hengenvaarallisia yliherkkyysreaktioita tai muita syklofosfamidin tai fludarabiinin intoleransseja tai vakavia allergisia kokoonpanoja; ne, joilla on yliherkkyysrakenne, jotka ovat allergisia ihmisen seerumin albumiinille, DMSO:lle jne.; ne, jotka ovat allergisia yleisesti käytetyille ensiapu- ja anestesialääkkeille;
10. kärsit mistä tahansa epästabiilista verenkiertoelinten sairaudesta 180 päivän aikana ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen epästabiiliin angina pectorikseen, sydäninfarktiin, sydämen vajaatoimintaan [New York Heart Associationin (NYHA) aste ≥ III], vakavasta lääkitystä vaativasta rytmihäiriöstä tai sydämen angioplastiasta, sepelvaltimoista valtimoiden stentointi tai sydämen ohitusleikkaus 180 päivän sisällä ennen seulontaa;
11. Hallitsematon diabetes (glykosyloitu hemoglobiini > 8 %), hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine/diastolinen verenpaine > 160 mmHg/100 mmHg lääkityksen aikana);
12. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio tai hallitsematon infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa;
13. Keskushermoston sairauden, kuten epilepsia, aivoiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto, olemassaolo tai historia;
14. Aktiiviset autoimmuunisairaudet (mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, nivelreuma, psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus, Hashimoton kilpirauhastulehdus jne. lukuun ottamatta kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka voidaan hallita vain hormonikorvaushoidolla, mutta ei niihin rajoittuen);
15. Verenvuoto ja tromboottinen taipumus: kliinisesti merkittävät verenvuotooireet tai selvä verenvuototaipumus, kuten vuotava mahahaava, 90 päivän sisällä ennen seulontaa; perinnöllinen tai hankittu verenvuoto ja tromboottinen taipumus (kuten hemofilia, hyytymishäiriö, hypersplenismi jne.); saavat parhaillaan trombolyyttistä tai antikoagulanttihoitoa; valtimon/laskimon tromboottiset tapahtumat 180 päivän sisällä ennen seulontaa, kuten aivoverisuonitauti (mukaan lukien aivoverenvuoto, aivoinfarkti jne.), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia jne.;
16. Aiemman hoidon aiheuttama akuutti toksisuus ei ole palautunut asteeseen 1 tai sitä alemmaksi (paitsi hematologinen toksisuus, hiustenlähtö ja tapahtumat, jotka tutkija on arvioinut siedettäviksi);
17. Ne, joilla on ollut psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä ja jotka eivät pysty lopettamaan, tai joilla on ollut mielenterveysongelmia;
18. Tutkija uskoo, että potilas ei sovellu tähän kliiniseen tutkimukseen (esim. huono hoitomyöntyvyys, huumeiden väärinkäyttö jne.).