Traiter le cancer du sein avancé Nectin-4-positif avec XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Critères d'intégration :

·Vous devez remplir toutes les conditions suivantes pour être éligible au groupe：

1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
2. L'âge au moment du dépistage variait entre 18 et 75 ans (y compris la valeur seuil), quel que soit le sexe ;
3. Cancer du sein localement avancé ou métastatique non résécable comme confirmé par l'histologie ou la cytologie, y compris le cancer du sein triple négatif, le cancer du sein Her-2-positif et HR-positif ;
4. Les échantillons de tumeurs histologiques ou cytologiques ont été confirmés par immunohistochimie comme ayant une expression modérée à élevée de nectine-4 (intensité d'expression ≥2+ et taux de cellules tumorales positives ≥50 %) ;

5. Patientes qui ont reçu un traitement systémique standard pour le cancer du sein recommandé par les lignes directrices pour le diagnostic et le traitement du cancer du sein (édition 2022) et qui ont eu une imagerie ou d'autres preuves objectives de progression de la maladie après avoir reçu un traitement standard ; ou les patientes atteintes d'un cancer du sein réfractaire qui ne peuvent pas tolérer le traitement standard ou qui ont des contre-indications au traitement standard et qui présentent au moins une lésion mesurable (selon RECIST version 1.1, le long diamètre de la lésion mesurable au scanner spiralé est ≥ 10 mm ou le diamètre court de le diamètre du ganglion lymphatique hypertrophié est ≥ 15 mm, voir l'annexe 1 pour la version RECIST 1.1 ); Remarque : L'échec du traitement est défini comme une progression de la maladie pendant le traitement ou une récidive après le traitement.

   Définition de l'intolérance : apparition d'une toxicité hématologique de grade ≥ IV, d'une toxicité non hématologique de grade ≥ III ou de lésions de grade ≥ III sur des organes majeurs tels que le cœur, le foie et les reins pendant le traitement (se référer aux normes NCI-CTCAE v5.0) , ou une évaluation complète par l'enquêteur.

6. La durée de survie attendue au moment de l'inscription était supérieure à 12 semaines ;

7. Lors du dépistage, les tests de laboratoire doivent répondre aux exigences suivantes :

   • Nombre de globules blancs ≥3,0×10^9/L ;
   • Nombre de neutrophiles ≥1,5×10^9 /L ;
   • Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 × 10^9 /L ;
   • Hémoglobine ≥90 g/L ;
   • Numération plaquettaire ≥75×10^9 /L ;
   • Bilirubine totale sérique ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
   • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; Pour les patients présentant des métastases hépatiques ou des lésions tumorales primitives du foie, l'aspartate aminotransférase et l'alanine aminotransférase doivent être ≤ 5 × LSN ; pour les patients ayant des antécédents de syndrome de Gilbert/syndrome de Gilbert suspecté, la bilirubine totale (TBIL) doit être ≤ 3 × LSN ;
   • Créatinine < 1,5 × LSN et clairance de la créatinine endogène ≥ 50 ml/min (clairance de la créatinine méthode Cockcroft-Gault : clairance de la créatinine pour les hommes = [(140 ans) × poids corporel (kg)]/[0,818 × créatinine (umol/L)]; clairance de la créatinine pour les femmes = [(140 ans) × poids corporel (kg) × 0,85]/[0,818 × créatinine (umol/L)]).
8. Bonne fonction pulmonaire, avec une saturation de base des doigts ≥ 95 % dans l'air intérieur ;
9. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
10. Les femmes en âge de procréer doivent subir une étude de grossesse sérique avec des résultats négatifs au dépistage et avant la purge, et être disposées à utiliser des méthodes contraceptives médicalement efficaces pendant l'étude et pendant au moins 1 an après le dernier traitement de l'étude. Les sujets masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent subir une stérilisation chirurgicale ou accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et pendant au moins 1 an après le dernier traitement de l'étude, et il est interdit de donner du sperme dans un délai d'un an.
11. Un accès veineux peut être établi et un prélèvement de cellules mononucléées du sang périphérique peut être effectué à la discrétion de l'investigateur.

Critères d'exclusion :

· Toute personne présentant l'une des conditions suivantes ne peut pas être sélectionnée comme sujet :

1. Femmes enceintes ou allaitantes ;
2. Ceux qui ont des antécédents d’allergie à l’un des composants du produit cellulaire ;
3. Souffrant d'autres tumeurs malignes, à l'exception des éléments suivants : cancer de la peau guéri sans mélanome, carcinome cervical in situ, cancer localisé de la prostate, cancer superficiel de la vessie et autres tumeurs malignes avec une période de survie sans maladie de plus de 5 ans ;
4. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif ; Anticorps anti-hépatite B (HBcAb) positif et nombre de copies d'ADN du VHB positif ; Anticorps contre l'hépatite C (VHC-Ab) positif ; Anticorps anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positif ; Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-Ab) positif ; Ceux qui remplissent l’une des conditions suivantes :

5. Traitement antitumoral antérieur ou participation à un essai clinique :

   1. Avoir déjà reçu une thérapie CAR-T ou une autre thérapie cellulaire par modification génétique ;
   2. Participation à d'autres études cliniques dans les 28 jours précédant la réinjection ;
   3. A reçu une radiothérapie locale dans les 7 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l'aphérèse ou les médicaments de chimiothérapie à petites molécules ;
   4. Utilisation quotidienne de glucocorticoïdes systémiques ≥ 15 mg dans les 7 jours précédant l'aphérèse, à l'exclusion des corticostéroïdes inhalés ;
   5. A déjà reçu un traitement ciblé Nectin-4 ;
6. Vaccin vivant ou vaccin vivant atténué reçu dans les 4 semaines précédant un prélèvement unique ;
7. La chirurgie a été réalisée dans les 2 semaines précédant l'aphérèse et les chercheurs pensent qu'elle peut affecter la sécurité du patient ;
8. Les enquêteurs ont jugé qu'il existait des comorbidités nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs au cours de l'étude ;
9. Ceux qui sont connus pour avoir des réactions d'hypersensibilité potentiellement mortelles ou d'autres intolérances au cyclophosphamide ou à la fludarabine ou des constitutions allergiques sévères ; ceux qui ont des constitutions d'hypersensibilité, sont allergiques à l'albumine sérique humaine, au DMSO, etc. ; ceux qui sont allergiques aux premiers secours et aux médicaments anesthésiques couramment utilisés ;
10. Souffrant d'une maladie du système circulatoire instable dans les 180 jours précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, un angor instable, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque [grade ≥ III de la New York Heart Association (NYHA), une arythmie sévère nécessitant des médicaments ou une angioplastie cardiaque, coronarienne pose d'un stent artériel ou pontage cardiaque dans les 180 jours précédant le dépistage ;
11. Diabète non contrôlé (hémoglobine glycosylée > 8 %), hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique/tension artérielle diastolique > 160 mmHg/100 mmHg pendant la prise de médicaments) ;
12. Patients présentant une infection active ou une infection incontrôlable nécessitant un traitement systémique ;
13. La présence ou des antécédents de maladie du système nerveux central, telle que l'épilepsie, l'ischémie/hémorragie cérébrale, la démence, la maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune impliquant le SNC ;
14. Maladies auto-immunes actives (y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, la sclérose en plaques, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thyroïdite de Hashimoto, etc., à l'exception de l'hypothyroïdie qui ne peut être contrôlée que par un traitement hormonal substitutif) ;
15. Tendance hémorragique et thrombotique : symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique nette, telle qu'un ulcère gastrique hémorragique, dans les 90 jours précédant le dépistage ; saignements héréditaires ou acquis et tendance thrombotique (comme l'hémophilie, les troubles de la coagulation, l'hypersplénisme, etc.) ; recevant actuellement un traitement thrombolytique ou anticoagulant ; événements thrombotiques artériels/veineux dans les 180 jours précédant le dépistage, tels qu'une maladie cérébrovasculaire (y compris une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral, etc.), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, etc. ;
16. La toxicité aiguë causée par un traitement antérieur n'est pas revenue au grade 1 ou inférieur (à l'exception de la toxicité hématologique, de l'alopécie et des événements jugés tolérables par l'investigateur) ;
17. Ceux qui ont des antécédents d’abus de drogues psychotropes et sont incapables d’arrêter, ou ceux qui ont des antécédents de troubles mentaux ;
18. Le chercheur estime que le patient n'est pas adapté à cette étude clinique (par exemple, mauvaise observance, abus de médicaments, etc.).