Behandling av Nectin-4-positiv avancerad bröstcancer med XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Inklusionskriterier:

·Du måste uppfylla alla följande villkor för att vara berättigad till gruppen:

1. Förstå och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke;
2. Ålder vid screening varierade från 18 till 75 år (inklusive gränsvärdet), oavsett kön;
3. Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som är ooperbar enligt histologi eller cytologi, inklusive trippelnegativ bröstcancer, Her-2-positiv och HR-positiv bröstcancer;
4. Histologiska eller cytologiska tumörprover bekräftades med immunhistokemi att ha måttlig till hög expression av nektin-4 (expressionsintensitet ≥2+ och tumörcellpositiv frekvens ≥50 %);

5. Patienter som har fått standardsystemisk behandling för bröstcancer som rekommenderas av Breast Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2022 Edition) och som har haft bildbehandling eller andra objektiva bevis på sjukdomsprogression efter att ha fått standardbehandling; eller patienter med refraktär bröstcancer som inte kan tolerera standardbehandling eller har kontraindikationer mot standardbehandling och som har minst en mätbar lesion (enligt RECIST version 1.1 är den långa diametern på den mätbara lesionen på spiral-CT-skanning ≥10 mm eller den korta diametern på den förstorade lymfkörteln är ≥15 mm, se bilaga 1 för RECIST-version 1,1); Obs: Behandlingssvikt definieras som sjukdomsprogression under behandling eller återfall efter behandling.

   Definition av intolerans: förekomsten av grad ≥ IV hematologisk toxicitet, grad ≥ III icke-hematologisk toxicitet eller grad ≥ III skada på större organ som hjärta, lever och njure under behandling (se NCI-CTCAE v5.0 standarder) , eller en omfattande bedömning av utredaren.

6. Den förväntade överlevnadstiden vid inskrivningen var längre än 12 veckor;

7. Under screening måste laboratorietester uppfylla följande krav:

   • Antal vita blodkroppar ≥3,0×10^9/L;
   • Neutrofilantal ≥1,5x10^9/L;
   • Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L;
   • Hemoglobin ≥90 g/L;
   • Trombocytantal ≥75×10^9/L;
   • Totalt serumbilirubin ≤2,0× övre normalgräns (ULN);
   • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5× ULN; För patienter med levermetastaser eller primära levertumörlesioner bör aspartataminotransferas och alaninaminotransferas vara ≤5×ULN; för patienter med Gilberts syndrom i anamnesen/misstänkt Gilberts syndrom bör total bilirubin (TBIL) vara ≤3×ULN;
   • Kreatinin <1,5×ULN och endogent kreatininclearance ≥50 mL/min (kreatininclearance Cockcroft-Gault-metoden: kreatininclearance för män = [(140-ålder)×kroppsvikt (kg)]/[0,818×kreatinin (umol/L)]; kreatininclearance för kvinnor = [(140-ålder)×kroppsvikt (kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (umol/L)]).
8. Bra lungfunktion, med grundläggande fingermättnad ≥ 95 % i inomhusluftsmiljö;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1;
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste genomgå en serumgraviditetsstudie med negativa resultat vid screening och före utrensning, och vara villiga att använda medicinskt godkända högeffektiva preventivmetoder under studien och i minst 1 år efter den senaste studiebehandlingen. Manliga försökspersoner vars partner är kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör genomgå kirurgisk sterilisering eller samtycka till att använda effektiva preventivmedel under studien och i minst 1 år efter den senaste studiebehandlingen, och är förbjudna att donera spermier inom 1 år.
11. Venös åtkomst kan fastställas, och perifer mononukleära blodcelluppsamling kan utföras efter utredarens gottfinnande.

Uteslutningskriterier:

·Alla som har något av följande villkor kan inte väljas som ämne:

1. Gravida eller ammande kvinnor;
2. De som har en historia av allergi mot någon komponent i cellprodukten;
3. Lider av andra maligna tumörer, förutom följande: botad icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, lokaliserad prostatacancer, ytlig blåscancer och andra maligna tumörer med en sjukdomsfri överlevnadsperiod på mer än 5 år;
4. Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv; Hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) positiv och HBV DNA-kopiatal positivt; Hepatit C-antikropp (HCV-Ab) positiv; Anti-Treponema pallidum antikropp (TP-Ab) positiv; Human immunbristvirusantikropp (HIV-Ab) positiv; De som uppfyller något av följande villkor;

5. Tidigare antitumörbehandling eller deltagande i kliniska prövningar:

   1. Har tidigare fått CAR-T-terapi eller annan genredigerad cellterapi;
   2. Deltog i andra kliniska studier inom 28 dagar före återinfusion;
   3. Fick lokal strålbehandling inom 7 dagar eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före aferes eller småmolekylära kemoterapiläkemedel;
   4. Daglig användning av systemiska glukokortikoider ≥ 15 mg inom 7 dagar före aferes, exklusive inhalerade kortikosteroider;
   5. Tidigare mottagit Nectin-4 riktad terapi;
6. Levande vaccin eller levande försvagat vaccin mottaget inom 4 veckor före enstaka insamling;
7. Operation har utförts inom 2 veckor före aferes och forskarna tror att det kan påverka patientens säkerhet;
8. Utredarna bedömde att det fanns samsjukligheter som krävde användning av systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel under studien;
9. De som är kända för att ha livshotande överkänslighetsreaktioner eller andra intoleranser mot cyklofosfamid eller fludarabin eller allvarliga allergiska konstitutioner; de som har överkänslighetskonstitutioner, är allergiska mot humant serumalbumin, DMSO, etc.; de som är allergiska mot vanliga första hjälpen och bedövningsmedel;
10. Lider av någon instabil sjukdom i cirkulationssystemet inom 180 dagar före screening, inklusive men inte begränsat till instabil angina, hjärtinfarkt, hjärtsvikt [New York Heart Association (NYHA) grad ≥ III], svår arytmi som kräver medicinering, eller hjärtangioplastik, kranskärlssjukdom artärstentning eller hjärtbypassoperation inom 180 dagar före screening;
11. Okontrollerad diabetes (glykosylerat hemoglobin>8%), okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck>160mmHg/100mmHg medan du tar medicin);
12. Patienter med aktiv infektion eller okontrollerbar infektion som kräver systemisk behandling;
13. Närvaro eller historia av sjukdomar i centrala nervsystemet, såsom epilepsi, cerebral ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom som involverar CNS;
14. Aktiva autoimmuna sjukdomar (inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, reumatoid artrit, psoriasis, multipel skleros, inflammatorisk tarmsjukdom, Hashimotos tyreoidit, etc., förutom hypotyreos som endast kan kontrolleras med hormonbehandling);
15. Blödning och trombotisk tendens: kliniskt signifikanta blödningssymtom eller tydlig blödningstendens, såsom blödande magsår, inom 90 dagar före screening; ärftlig eller förvärvad blödning och trombotisk tendens (såsom hemofili, koagulationsstörning, hypersplenism, etc.); som för närvarande får trombolytisk eller antikoagulerande terapi; arteriella/venösa trombotiska händelser inom 180 dagar före screening, såsom cerebrovaskulär sjukdom (inklusive hjärnblödning, hjärninfarkt, etc.), djup ventrombos och lungemboli, etc.;
16. Akut toxicitet orsakad av tidigare behandling har inte återhämtat sig till grad 1 eller lägre (förutom hematologisk toxicitet, alopeci och händelser som bedöms vara tolererbara av utredaren);
17. De som har en historia av missbruk av psykotropa droger och inte kan sluta, eller de med en historia av psykiska störningar;
18. Forskaren anser att patienten inte är lämplig för denna kliniska studie (t.ex. dålig följsamhet, drogmissbruk etc.).