Behandling av Nectin-4-positiv avansert brystkreft med XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Inkluderingskriterier:

·Du må oppfylle alle følgende betingelser for å være kvalifisert for gruppen:

1. Forstå og frivillig signere skjemaet for informert samtykke;
2. Alder ved screening varierte fra 18 til 75 år (inkludert grenseverdien), uavhengig av kjønn;
3. Lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som er uopererbar som bekreftet av histologi eller cytologi, inkludert trippel-negativ brystkreft, Her-2-positiv og HR-positiv brystkreft;
4. Histologiske eller cytologiske tumorprøver ble bekreftet ved immunhistokjemi å ha moderat til høy ekspresjon av nektin-4 (ekspresjonsintensitet ≥2+ og tumorcellepositiv rate ≥50 %);

5. Pasienter som har mottatt standard systemisk behandling for brystkreft anbefalt av Breast Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2022-utgaven) og har hatt bildediagnostikk eller andre objektive bevis på sykdomsprogresjon etter å ha mottatt standardbehandling; eller pasienter med refraktær brystkreft som ikke tåler standardbehandling eller har kontraindikasjoner til standardbehandling, og som har minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST versjon 1.1 er den lange diameteren på den målbare lesjonen på spiral CT-skanning ≥10 mm eller den korte diameteren til den forstørrede lymfeknuten er ≥15 mm, se vedlegg 1 for RECIST-versjon 1.1); Merk: Behandlingssvikt er definert som sykdomsprogresjon under behandling eller tilbakefall etter behandling.

   Definisjon av intoleranse: forekomst av grad ≥ IV hematologisk toksisitet, grad ≥ III ikke-hematologisk toksisitet, eller grad ≥ III skade på hovedorganer som hjerte, lever og nyre under behandling (se NCI-CTCAE v5.0 standarder) , eller en omfattende vurdering av etterforskeren.

6. Forventet overlevelsestid ved innmelding var større enn 12 uker;

7. Under screening må laboratorietester oppfylle følgende krav:

   • Antall hvite blodlegemer ≥3,0×10^9 /L;
   • Nøytrofiltall ≥1,5×10^9/L;
   • Lymfocyttantall ≥ 0,5 × 10^9/L;
   • Hemoglobin ≥90 g/L;
   • Blodplateantall ≥75×10^9/L;
   • Serum totalt bilirubin ≤2,0× øvre normalgrense (ULN);
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5× ULN; For pasienter med levermetastaser eller primære levertumorlesjoner, bør aspartataminotransferase og alaninaminotransferase være ≤5×ULN; for pasienter med en historie med Gilbert syndrom/mistanke om Gilbert syndrom, bør total bilirubin (TBIL) være ≤3×ULN;
   • Kreatinin <1,5×ULN og endogen kreatininclearance ≥50 mL/min (kreatininclearance Cockcroft-Gault-metoden: kreatininclearance for menn = [(140-alder)×kroppsvekt (kg)]/[0,818×kreatinin (umol/L)]; kreatininclearance for kvinner = [(140-alder)×kroppsvekt (kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (umol/L)]).
8. God lungefunksjon, med grunnleggende fingermetning ≥ 95 % i inneluftmiljø;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1;
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må gjennomgå en serumgraviditetsstudie med negative resultater ved screening og før rensing, og være villige til å bruke medisinsk godkjente svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i minst 1 år etter siste studiebehandling. Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, bør gjennomgå kirurgisk sterilisering eller samtykke i å bruke effektive prevensjonsmetoder under studien og i minst 1 år etter siste studiebehandling, og har forbud mot å donere sæd innen 1 år.
11. Venøs tilgang kan etableres, og perifert blod mononukleære celleinnsamling kan utføres etter etterforskerens skjønn.

Ekskluderingskriterier:

·Alle som har noen av følgende forhold kan ikke velges som emne:

1. Gravide eller ammende kvinner;
2. De som har en historie med allergi mot en hvilken som helst komponent i celleproduktet;
3. Lider av andre ondartede svulster, bortsett fra følgende: helbredet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, lokalisert prostatakreft, overfladisk blærekreft og andre ondartede svulster med en sykdomsfri overlevelsesperiode på mer enn 5 år;
4. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt; Hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positivt, og HBV DNA kopinummer positivt; Hepatitt C-antistoff (HCV-Ab) positivt; Anti-Treponema pallidum antistoff (TP-Ab) positivt; Humant immunsviktvirus antistoff (HIV-Ab) positivt; De som oppfyller noen av følgende betingelser;

5. Tidligere antitumorbehandling eller deltagelse i kliniske studier:

   1. Tidligere mottatt CAR-T-terapi eller annen genredigert celleterapi;
   2. Deltok i andre kliniske studier innen 28 dager før reinfusjon;
   3. Mottok lokal strålebehandling innen 7 dager eller minst 5 halveringstider (den som er lengst) før aferese eller småmolekylære kjemoterapimedisiner;
   4. Daglig bruk av systemiske glukokortikoider ≥ 15 mg innen 7 dager før aferese, unntatt inhalerte kortikosteroider;
   5. Tidligere mottatt Nectin-4 målrettet terapi;
6. Levende vaksine eller levende svekket vaksine mottatt innen 4 uker før enkelt samling;
7. Kirurgi er utført innen 2 uker før aferese og forskerne mener at det kan påvirke pasientens sikkerhet;
8. Etterforskerne bedømte at det var komorbiditeter som krevde bruk av systemiske kortikosteroider eller andre immundempende legemidler under studien;
9. De som er kjent for å ha livstruende overfølsomhetsreaksjoner eller andre intoleranser overfor cyklofosfamid eller fludarabin eller alvorlige allergiske konstitusjoner; de som har overfølsomhetskonstitusjoner, er allergiske mot humant serumalbumin, DMSO, etc.; de som er allergiske mot vanlig brukte førstehjelp og bedøvelsesmidler;
10. Lider av ustabil sirkulasjonssykdom innen 180 dager før screening, inkludert men ikke begrenset til ustabil angina, hjerteinfarkt, hjertesvikt [New York Heart Association (NYHA) grad ≥ III], alvorlig arytmi som krever medisinering, eller hjerteangioplastikk, koronar arteriestenting eller hjertebypass-operasjon innen 180 dager før screening;
11. Ukontrollert diabetes (glykosylert hemoglobin>8%), ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk/diastolisk blodtrykk>160mmHg/100mmHg mens du tar medisiner);
12. Pasienter med aktiv infeksjon eller ukontrollerbar infeksjon som krever systemisk behandling;
13. Tilstedeværelsen av eller historien om sykdommer i sentralnervesystemet, slik som epilepsi, cerebral iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom som involverer CNS;
14. Aktive autoimmune sykdommer (inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, revmatoid artritt, psoriasis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, Hashimotos tyreoiditt, etc., bortsett fra hypotyreose som kun kan kontrolleres ved hormonbehandling);
15. Blødning og trombotiske tendenser: klinisk signifikante blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser, slik som blødende magesår, innen 90 dager før screening; arvelig eller ervervet blødning og trombotiske tendenser (som hemofili, koagulasjonsforstyrrelser, hypersplenisme, etc.); mottar for tiden trombolytisk eller antikoagulerende terapi; arterielle/venøse trombotiske hendelser innen 180 dager før screening, slik som cerebrovaskulær sykdom (inkludert hjerneblødning, hjerneinfarkt, etc.), dyp venetrombose og lungeemboli, etc.;
16. Akutt toksisitet forårsaket av tidligere behandling har ikke kommet seg til grad 1 eller lavere (bortsett fra hematologisk toksisitet, alopecia og hendelser som etterforskeren vurderer å tåle);
17. De som har en historie med psykotropisk narkotikamisbruk og ikke er i stand til å slutte, eller de med en historie med psykiske lidelser;
18. Forskeren mener at pasienten ikke er egnet for denne kliniske studien (f.eks. dårlig etterlevelse, rusmisbruk osv.).