Léčba pokročilého karcinomu prsu s pozitivním Nectinem-4 pomocí XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Kritéria zahrnutí:

·Abyste byli způsobilí pro skupinu, musíte splnit všechny následující podmínky:

1. porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. Věk při screeningu se pohyboval od 18 do 75 let (včetně hraniční hodnoty), bez ohledu na pohlaví;
3. Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu, který je neresekovatelný, jak bylo potvrzeno histologií nebo cytologií, včetně triple-negativního karcinomu prsu, Her-2-pozitivního a HR-pozitivního karcinomu prsu;
4. Histologické nebo cytologické nádorové vzorky byly imunohistochemicky potvrzeny, že mají střední až vysokou expresi nektinu-4 (intenzita exprese ≥2+ a míra pozitivity nádorových buněk ≥50 %);

5. Pacientky, které podstoupily standardní systémovou léčbu rakoviny prsu doporučenou Pokyny pro diagnostiku a léčbu rakoviny prsu (vydání 2022) a po standardní léčbě měly zobrazovací vyšetření nebo jiný objektivní důkaz progrese onemocnění; nebo pacientky s refrakterním karcinomem prsu, které netolerují standardní léčbu nebo mají kontraindikace ke standardní léčbě a které mají alespoň jednu měřitelnou lézi (podle RECIST verze 1.1 je dlouhý průměr měřitelné léze na spirálním CT skenu ≥10 mm nebo krátký průměr zvětšené lymfatické uzliny je ≥15 mm, viz Příloha 1 pro RECIST verze 1.1); Poznámka: Selhání léčby je definováno jako progrese onemocnění během léčby nebo recidiva po léčbě.

   Definice intolerance: výskyt hematologické toxicity stupně ≥ IV, nehematologické toxicity stupně ≥ III nebo poškození hlavních orgánů jako srdce, játra a ledviny stupně ≥ III během léčby (viz standardy NCI-CTCAE v5.0) , nebo komplexní posouzení vyšetřovatelem.

6. Očekávaná doba přežití při zařazení byla delší než 12 týdnů;

7. Během screeningu musí laboratorní testy splňovat následující požadavky:

   • počet bílých krvinek ≥3,0×10^9 /l;
   • počet neutrofilů ≥1,5x10^9/l;
   • počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/l;
   • Hemoglobin ≥90 g/l;
   • počet krevních destiček ≥75x10^9/l;
   • Celkový bilirubin v séru ≤2,0× horní hranice normálu (ULN);
   • aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5× ULN; U pacientů s jaterními metastázami nebo primárními jaterními nádorovými lézemi by aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza měly být ≤5×ULN; u pacientů s anamnézou Gilbertova syndromu/suspektním Gilbertovým syndromem by celkový bilirubin (TBIL) měl být ≤3×ULN;
   • Kreatinin <1,5×ULN a clearance endogenního kreatininu ≥50 ml/min (clearance kreatininu Cockcroft-Gaultova metoda: clearance kreatininu pro muže = [(věk 140 let)×tělesná hmotnost (kg)]/[0,818×kreatinin (umol/l)]; clearance kreatininu u žen = [(věk 140 let)×tělesná hmotnost (kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (umol/l)]).
8. Dobrá funkce plic se základní saturací prstů ≥ 95 % v prostředí vnitřního vzduchu;
9. skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
10. Subjekty ve fertilním věku musí podstoupit sérovou těhotenskou studii s negativními výsledky při screeningu a před pročištěním a musí být ochotny používat lékařsky schválené vysoce účinné antikoncepční metody během studie a alespoň 1 rok po poslední studijní léčbě. Muži, jejichž partnery jsou ženy ve fertilním věku, by měli podstoupit chirurgickou sterilizaci nebo souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod během studie a po dobu alespoň 1 roku po poslední studijní léčbě a mají zakázáno darovat sperma do 1 roku.
11. Může být zaveden žilní přístup a může být proveden odběr mononukleárních buněk periferní krve podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

· Kdokoli, kdo má některou z následujících podmínek, nemůže být vybrán jako předmět:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Ti, kteří mají v anamnéze alergii na jakoukoli složku buněčného produktu;
3. Trpící jinými zhoubnými nádory, kromě následujících: vyléčená nemelanomová rakovina kůže, cervikální karcinom in situ, lokalizovaná rakovina prostaty, povrchová rakovina močového měchýře a další zhoubné nádory s dobou přežití bez onemocnění delším než 5 let;
4. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní; Pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) a pozitivní počet kopií DNA HBV; Protilátka proti hepatitidě C (HCV-Ab) pozitivní; Anti-Treponema pallidum protilátka (TP-Ab) pozitivní; Protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab) pozitivní; Ti, kteří splňují některou z následujících podmínek;

5. Předchozí protinádorová léčba nebo účast v klinických studiích:

   1. dříve podstoupil terapii CAR-T nebo jinou buněčnou terapii upravenou genem;
   2. Účast na jiných klinických studiích do 28 dnů před reinfuzí;
   3. podstoupila lokální radioterapii během 7 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před aferézou nebo léky na chemoterapii s malou molekulou;
   4. Denní užívání systémových glukokortikoidů ≥ 15 mg během 7 dnů před aferézou, s výjimkou inhalačních kortikosteroidů;
   5. Dříve dostávali cílenou terapii Nectinem-4;
6. Živá vakcína nebo živá atenuovaná vakcína přijatá do 4 týdnů před jednorázovým odběrem;
7. Operace byla provedena do 2 týdnů před aferézou a vědci se domnívají, že může ovlivnit bezpečnost pacienta;
8. Vyšetřovatelé usoudili, že existují komorbidity, které vyžadují použití systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků během studie;
9. Ti, o kterých je známo, že mají život ohrožující hypersenzitivní reakce nebo jiné intolerance na cyklofosfamid nebo fludarabin nebo těžké alergické konstituce; ti, kteří mají hypersenzitivní konstituce, jsou alergičtí na lidský sérový albumin, DMSO atd.; ti, kteří jsou alergičtí na běžně používané léky první pomoci a anestetika;
10. Trpět jakýmkoli nestabilním onemocněním oběhového systému během 180 dnů před screeningem, včetně, ale bez omezení, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání [New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ III], těžké arytmie vyžadující léky nebo srdeční angioplastiky, koronární stentování tepny nebo operace bypassu srdce během 180 dnů před screeningem;
11. Nekontrolovaný diabetes (glykosylovaný hemoglobin > 8 %), nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak/diastolický krevní tlak > 160 mmHg/100 mm Hg při užívání léků);
12. Pacienti s aktivní infekcí nebo nekontrolovatelnou infekcí vyžadující systémovou léčbu;
13. Přítomnost nebo anamnéza onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění zahrnující CNS;
14. Aktivní autoimunitní onemocnění (včetně, aniž by byl výčet omezující, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida, psoriáza, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev, Hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou hypotyreózy, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií);
15. Krvácení a trombotické tendence: klinicky významné krvácivé příznaky nebo zřetelná tendence ke krvácení, jako je krvácení do žaludečního vředu, během 90 dnů před screeningem; dědičné nebo získané krvácení a sklon k trombóze (jako je hemofilie, porucha koagulace, hypersplenismus atd.); aktuálně podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu; arteriální/venózní trombotické příhody během 180 dnů před screeningem, jako je cerebrovaskulární onemocnění (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu atd.), hluboká žilní trombóza a plicní embolie atd.;
16. Akutní toxicita způsobená předchozí léčbou se nezvrátila na stupeň 1 nebo nižší (kromě hematologické toxicity, alopecie a příhod, které zkoušející považoval za přijatelné);
17. Ti, kteří v minulosti užívali psychotropní drogy a nejsou schopni přestat, nebo ti, kteří mají v anamnéze duševní poruchy;
18. Výzkumník se domnívá, že pacient není vhodný pro tuto klinickou studii (např. špatná kompliance, zneužívání léků atd.).