Лечение нектин-4-положительного рака молочной железы на поздней стадии с помощью XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Критерии включения:

·Вы должны соответствовать всем следующим условиям, чтобы иметь право на участие в группе:

1. Понять и добровольно подписать форму информированного согласия;
2. Возраст при скрининге колебался от 18 до 75 лет (включая пороговое значение), независимо от пола;
3. местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, неоперабельный, что подтверждено гистологически или цитологически, включая трижды негативный рак молочной железы, Her-2-положительный и HR-положительный рак молочной железы;
4. Иммуногистохимически было подтверждено, что гистологические или цитологические образцы опухолей имеют экспрессию нектина-4 от умеренной до высокой (интенсивность экспрессии ≥2+ и уровень положительных результатов опухолевых клеток ≥50%);

5. Пациенты, получившие стандартное системное лечение рака молочной железы, рекомендованное Руководством по диагностике и лечению рака молочной железы (издание 2022 г.), и у которых после получения стандартного лечения были получены визуальные или другие объективные доказательства прогрессирования заболевания; или пациентки с рефрактерным раком молочной железы, которые не переносят стандартное лечение или имеют противопоказания к стандартному лечению и имеют хотя бы одно измеримое поражение (согласно версии RECIST 1.1, длинный диаметр измеряемого поражения при спиральной КТ составляет ≥10 мм или короткий диаметр увеличенного лимфатического узла ≥15 мм, см. Приложение 1 для RECIST версии 1.1); Примечание. Неудача лечения определяется как прогрессирование заболевания во время лечения или рецидив после лечения.

   Определение непереносимости: возникновение гематологической токсичности степени ≥ IV, негематологической токсичности степени ≥ III или повреждения основных органов, таких как сердце, печень и почки, степени ≥ III во время лечения (см. стандарты NCI-CTCAE v5.0). , или комплексную оценку следователя.

6. Ожидаемое время выживания при зачислении превышало 12 недель;

7. При проведении скрининга лабораторные исследования должны соответствовать следующим требованиям:

   • Количество лейкоцитов ≥3,0×10^9/л;
   • Количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л;
   • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 10^9 /л;
   • Гемоглобин ≥90 г/л;
   • Количество тромбоцитов ≥75×10^9/л;
   • Общий билирубин сыворотки ≤2,0× верхняя граница нормы (ВГН);
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5× ВГН; У пациентов с метастазами в печени или первичными опухолевыми поражениями печени уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы должен быть <5×ВГН; для пациентов с синдромом Жильбера в анамнезе/подозрением на синдром Жильбера общий билирубин (TBIL) должен составлять ≤3×ВГН;
   • Креатинин <1,5×ВГН и клиренс эндогенного креатинина ≥50 мл/мин (клиренс креатинина, метод Кокрофта-Голта: клиренс креатинина для мужчин = [(140-возраст)×масса тела (кг)]/[0,818×креатинин (умоль/л)]; клиренс креатинина у женщин = [(140-возраст)×масса тела (кг)×0,85]/[0,818×креатинин (умоль/л)]).
8. Хорошая функция легких, базовая сатурация пальцев ≥ 95% в воздушной среде помещения;
9. Оценка состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
10. Субъекты женского пола детородного возраста должны пройти исследование на беременность с отрицательными результатами при скрининге и перед чисткой крови и быть готовыми использовать одобренные с медицинской точки зрения высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение как минимум 1 года после последнего исследуемого лечения. Субъекты мужского пола, чьи партнеры являются женщинами детородного возраста, должны пройти хирургическую стерилизацию или согласиться использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение как минимум 1 года после последнего исследуемого лечения, и им запрещено сдавать сперму в течение 1 года.
11. По усмотрению исследователя может быть установлен венозный доступ и проведен сбор мононуклеаров периферической крови.

Критерии исключения:

·Любой, кто соответствует любому из следующих условий, не может быть выбран в качестве субъекта:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. Те, у кого в анамнезе есть аллергия на какой-либо компонент клеточного продукта;
3. Страдающие другими злокачественными опухолями, за исключением: излеченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака предстательной железы, поверхностного рака мочевого пузыря и других злокачественных опухолей с безрецидивным периодом выживаемости более 5 лет;
4. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) положительный; Положительное ядро ​​антитела против гепатита B (HBcAb) и положительное число копий ДНК HBV; Положительный результат на антитела к гепатиту С (HCV-Ab); Антитела к бледной трепонеме (TP-Ab) положительные; Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ab); Те, кто соответствует любому из следующих условий;

5. Предыдущее противоопухолевое лечение или участие в клинических исследованиях:

   1. Ранее получали терапию CAR-T или другую клеточную терапию с редактированием генов;
   2. Принимал участие в других клинических исследованиях в течение 28 дней до реинфузии;
   3. Получали местную лучевую терапию в течение 7 дней или не менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед аферезом или низкомолекулярными химиотерапевтическими препаратами;
   4. Ежедневный прием системных глюкокортикоидов ≥ 15 мг в течение 7 дней перед аферезом, за исключением ингаляционных кортикостероидов;
   5. Ранее получал таргетную терапию Нектин-4;
6. Живая вакцина или живая аттенуированная вакцина, полученная в течение 4 недель до однократного сбора;
7. Операция была проведена за 2 недели до афереза, и исследователи полагают, что она может повлиять на безопасность пациента;
8. Исследователи пришли к выводу, что имели место сопутствующие заболевания, которые требовали применения системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов во время исследования;
9. Те, у кого есть опасные для жизни реакции гиперчувствительности или другие непереносимости циклофосфамида или флударабина или тяжелые аллергические реакции; те, у кого конституция гиперчувствительности, аллергия на человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и т. д.; тем, у кого аллергия на обычно используемые препараты первой помощи и анестезирующие препараты;
10. Страдающие любым нестабильным заболеванием системы кровообращения в течение 180 дней до скрининга, включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность [степень ≥ III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), тяжелую аритмию, требующую приема лекарств, или сердечную ангиопластику, коронарную недостаточность. стентирование артерии или операция по шунтированию сердца в течение 180 дней до скрининга;
11. Неконтролируемый сахарный диабет (гликозилированный гемоглобин >8%), неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление/диастолическое артериальное давление >160 мм рт. ст./100 мм рт. ст. на фоне приема лекарств);
12. Пациенты с активной инфекцией или неконтролируемой инфекцией, требующие системного лечения;
13. Наличие или история заболеваний центральной нервной системы, таких как эпилепсия, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание, поражающее ЦНС;
14. Активные аутоиммунные заболевания (включая, помимо прочего, системную красную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, тиреоидит Хашимото и др., за исключением гипотиреоза, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией);
15. Склонность к кровотечениям и тромбозам: клинически значимые симптомы кровотечений или явная склонность к кровотечениям, например, кровоточащая язва желудка, в течение 90 дней до скрининга; наследственные или приобретенные кровотечения и склонность к тромбообразованию (например, гемофилия, нарушение свертываемости крови, гиперспленизм и т. д.); в настоящее время получают тромболитическую или антикоагулянтную терапию; артериальные/венозные тромботические явления в течение 180 дней до скрининга, такие как цереброваскулярные заболевания (включая кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга и т. д.), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии и т. д.;
16. Острая токсичность, вызванная предыдущим лечением, не достигла степени 1 или ниже (за исключением гематологической токсичности, алопеции и явлений, которые исследователь счел переносимыми);
17. Те, кто в анамнезе злоупотреблял психотропными наркотиками и не может бросить курить, или те, у кого в анамнезе были психические расстройства;
18. Исследователь считает, что пациент не подходит для данного клинического исследования (например, плохая комплаентность, злоупотребление наркотиками и т. д.).