Behandlung von Nectin-4-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs mit XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Einschlusskriterien:

·Sie müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen, um für die Gruppe berechtigt zu sein:

1. Verstehen Sie die Einwilligungserklärung und unterzeichnen Sie sie freiwillig.
2. Das Alter beim Screening lag unabhängig vom Geschlecht zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich Cutoff-Wert).
3. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, der nicht resezierbar ist, wie durch Histologie oder Zytologie bestätigt, einschließlich dreifach negativem Brustkrebs, Her-2-positivem und HR-positivem Brustkrebs;
4. Bei histologischen oder zytologischen Tumorproben wurde durch Immunhistochemie eine mäßige bis hohe Expression von Nectin-4 bestätigt (Expressionsintensität ≥2+ und Tumorzell-Positivrate ≥50 %);

5. Patienten, die eine in den Brustkrebs-Diagnose- und Behandlungsrichtlinien (Ausgabe 2022) empfohlene systemische Standardbehandlung für Brustkrebs erhalten haben und bei denen nach Erhalt der Standardbehandlung bildgebende Verfahren oder andere objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung vorliegen; oder Patienten mit refraktärem Brustkrebs, die eine Standardbehandlung nicht vertragen oder Kontraindikationen für eine Standardbehandlung haben und die mindestens eine messbare Läsion haben (gemäß RECIST Version 1.1 beträgt der lange Durchmesser der messbaren Läsion im Spiral-CT-Scan ≥ 10 mm oder der kurze). Der Durchmesser des vergrößerten Lymphknotens beträgt ≥15 mm, siehe Anhang 1 für RECIST Version 1.1); Hinweis: Als Behandlungsversagen gilt ein Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung oder ein Wiederauftreten nach der Behandlung.

   Definition von Unverträglichkeit: das Auftreten einer hämatologischen Toxizität vom Grad ≥ IV, einer nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad ≥ III oder einer Schädigung wichtiger Organe wie Herz, Leber und Niere vom Grad ≥ III während der Behandlung (siehe NCI-CTCAE v5.0-Standards) oder eine umfassende Beurteilung durch den Prüfer.

6. Die erwartete Überlebenszeit bei der Aufnahme betrug mehr als 12 Wochen;

7. Beim Screening müssen Laboruntersuchungen folgende Anforderungen erfüllen:

   • Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥3,0×10^9 /L;
   • Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9 /L;
   • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 10^9 /L;
   • Hämoglobin ≥90 g/L;
   • Thrombozytenzahl ≥75×10^9 /L;
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,0× Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5× ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen oder primären Lebertumorläsionen sollten Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 5×ULN sein; Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom/Verdacht auf Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte sollte das Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 3×ULN sein;
   • Kreatinin <1,5×ULN und endogene Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (Kreatinin-Clearance Cockcroft-Gault-Methode: Kreatinin-Clearance für Männer = [(140-Alter)×Körpergewicht (kg)]/[0,818×Kreatinin (umol/L)]; Kreatinin-Clearance für Frauen = [(140-Alter)×Körpergewicht (kg)×0,85]/[0,818×Kreatinin (umol/L)]).
8. Gute Lungenfunktion mit grundlegender Fingersättigung ≥ 95 % in der Raumluftumgebung;
9. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen sich einer Serumschwangerschaftsstudie mit negativen Ergebnissen beim Screening und vor der Spülung unterziehen und bereit sein, während der Studie und für mindestens 1 Jahr nach der letzten Studienbehandlung medizinisch anerkannte hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männliche Probanden, deren Partner weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind, sollten sich einer chirurgischen Sterilisation unterziehen oder sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 1 Jahr nach der letzten Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, und es ist ihnen untersagt, innerhalb eines Jahres Sperma zu spenden.
11. Der venöse Zugang kann hergestellt werden, und die Sammlung mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut kann nach Ermessen des Untersuchers durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

·Personen, die eine der folgenden Bedingungen haben, können nicht als Proband ausgewählt werden:

1. Schwangere oder stillende Frauen;
2. Diejenigen, die in der Vergangenheit eine Allergie gegen irgendeinen Bestandteil des Zellprodukts hatten;
3. Leiden an anderen bösartigen Tumoren, mit Ausnahme der folgenden: geheilter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Prostatakrebs, oberflächlicher Blasenkrebs und andere bösartige Tumoren mit einer krankheitsfreien Überlebenszeit von mehr als 5 Jahren;
4. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv; Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und HBV-DNA-Kopienzahl positiv; Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) positiv; Anti-Treponema pallidum-Antikörper (TP-Ab) positiv; Positiver Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab); Diejenigen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen;

5. Vorherige Antitumorbehandlung oder Teilnahme an einer klinischen Studie:

   1. Zuvor eine CAR-T-Therapie oder eine andere geneditierte Zelltherapie erhalten haben;
   2. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 28 Tagen vor der Reinfusion;
   3. Erhaltene lokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Apherese oder niedermolekularen Chemotherapeutika;
   4. Tägliche Anwendung systemischer Glukokortikoide ≥ 15 mg innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese, ausgenommen inhalative Kortikosteroide;
   5. Hatte zuvor eine gezielte Nectin-4-Therapie erhalten;
6. Lebendimpfstoff oder abgeschwächter Lebendimpfstoff, der innerhalb von 4 Wochen vor der Einzelentnahme erhalten wurde;
7. Die Operation wurde innerhalb von zwei Wochen vor der Apherese durchgeführt und die Forscher gehen davon aus, dass dies die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte.
8. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass es Komorbiditäten gab, die während der Studie den Einsatz systemischer Kortikosteroide oder anderer immunsuppressiver Medikamente erforderten;
9. Personen, bei denen bekannt ist, dass sie lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen oder andere Unverträglichkeiten gegenüber Cyclophosphamid oder Fludarabin oder schwere allergische Konstitutionen haben; diejenigen, die eine Überempfindlichkeitskonstitution haben, allergisch gegen menschliches Serumalbumin, DMSO usw. sind; diejenigen, die auf häufig verwendete Erste-Hilfe- und Anästhetika allergisch sind;
10. Leiden an einer instabilen Kreislauferkrankung innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ III], schwere Arrhythmie, die Medikamente erfordert, oder kardiale Angioplastie, Koronararterien Arterienstenting oder Herzbypass-Operation innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening;
11. Unkontrollierter Diabetes (glykosyliertes Hämoglobin >8 %), unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck >160 mmHg/100 mmHg während der Einnahme von Medikamenten);
12. Patienten mit aktiver oder unkontrollierbarer Infektion, die eine systemische Behandlung erfordern;
13. Das Vorhandensein oder die Vorgeschichte einer Erkrankung des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder eine Autoimmunerkrankung des ZNS;
14. Aktive Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen, Hashimoto-Thyreoiditis usw., mit Ausnahme von Hypothyreose, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann);
15. Blutung und Thromboseneigung: klinisch signifikante Blutungssymptome oder deutliche Blutungsneigung, wie z. B. blutendes Magengeschwür, innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening; erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigung (wie Hämophilie, Gerinnungsstörung, Hypersplenismus usw.); derzeit eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie erhalten; arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening, wie z. B. zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt usw.), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie usw.;
16. Die durch eine frühere Behandlung verursachte akute Toxizität hat sich nicht auf Grad 1 oder darunter erholt (mit Ausnahme von hämatologischer Toxizität, Alopezie und Ereignissen, die vom Prüfer als tolerierbar beurteilt wurden);
17. Diejenigen, die in der Vergangenheit psychotrope Drogen missbraucht haben und nicht in der Lage sind, mit dem Rauchen aufzuhören, oder diejenigen mit einer Vorgeschichte von psychischen Störungen;
18. Der Forscher ist der Ansicht, dass der Patient für diese klinische Studie nicht geeignet ist (z. B. schlechte Compliance, Drogenmissbrauch usw.).