Behandling af nectin-4-positiv avanceret brystkræft med XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Inklusionskriterier:

·Du skal opfylde alle følgende betingelser for at være berettiget til gruppen:

1. Forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular;
2. Alder ved screening varierede fra 18 til 75 år (inklusive grænseværdien), uanset køn;
3. Lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der er uoperabel som bekræftet af histologi eller cytologi, inklusive triple-negativ brystkræft, Her-2-positiv og HR-positiv brystkræft;
4. Histologiske eller cytologiske tumorprøver blev bekræftet ved immunhistokemi at have moderat til høj ekspression af nectin-4 (ekspressionsintensitet ≥2+ og tumorcellepositiv rate ≥50 %);

5. Patienter, der har modtaget standard systemisk behandling for brystkræft anbefalet af Breast Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2022-udgaven) og har haft billeddiagnostik eller andre objektive beviser for sygdomsprogression efter at have modtaget standardbehandling; eller patienter med refraktær brystkræft, som ikke kan tåle standardbehandling eller har kontraindikationer til standardbehandling, og som har mindst én målbar læsion (ifølge RECIST version 1.1 er den lange diameter af den målbare læsion på spiral-CT-scanning ≥10 mm eller den korte diameteren af ​​den forstørrede lymfeknude er ≥15 mm, se bilag 1 for RECIST version 1,1); Bemærk: Behandlingssvigt defineres som sygdomsprogression under behandling eller tilbagefald efter behandling.

   Definition af intolerance: forekomsten af ​​grad ≥ IV hæmatologisk toksicitet, grad ≥ III ikke-hæmatologisk toksicitet eller grad ≥ III skader på større organer såsom hjerte, lever og nyre under behandling (se NCI-CTCAE v5.0 standarder) , eller en omfattende vurdering af efterforskeren.

6. Den forventede overlevelsestid ved indskrivning var mere end 12 uger;

7. Under screening skal laboratorietest opfylde følgende krav:

   • Antal hvide blodlegemer ≥3,0×10^9/L;
   • Neutrofiltal ≥1,5x10^9/L;
   • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L;
   • Hæmoglobin ≥90 g/L;
   • Blodpladeantal ≥75×10^9/L;
   • Serum total bilirubin ≤2,0× øvre normalgrænse (ULN);
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5× ULN; For patienter med levermetastaser eller primære levertumorlæsioner bør aspartataminotransferase og alaninaminotransferase være ≤5×ULN; for patienter med en anamnese med Gilbert syndrom/mistænkt Gilbert syndrom, bør total bilirubin (TBIL) være ≤3×ULN;
   • Kreatinin <1,5×ULN og endogen kreatininclearance ≥50 mL/min (kreatininclearance Cockcroft-Gault-metoden: kreatininclearance for mænd = [(140-alderen)×kropsvægt (kg)]/[0,818×kreatinin (umol/L)]; kreatininclearance for kvinder = [(140-alder)×kropsvægt (kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (umol/L)]).
8. God lungefunktion, med grundlæggende fingermætning ≥ 95% i indendørs luftmiljø;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1;
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal gennemgå en serumgraviditetsundersøgelse med negative resultater ved screening og før udrensning og være villige til at bruge medicinsk godkendte højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 1 år efter den sidste undersøgelsesbehandling. Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, bør gennemgå kirurgisk sterilisering eller acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 1 år efter den sidste undersøgelsesbehandling, og det er forbudt at donere sæd inden for 1 år.
11. Venøs adgang kan etableres, og perifer blod mononukleær celleopsamling kan udføres efter investigators skøn.

Ekskluderingskriterier:

·Enhver, der har nogen af ​​følgende betingelser, kan ikke vælges som emne:

1. Gravide eller ammende kvinder;
2. Dem, der har en historie med allergi over for en hvilken som helst komponent i celleproduktet;
3. Lider af andre ondartede tumorer, bortset fra følgende: helbredt ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ, lokaliseret prostatacancer, overfladisk blærekræft og andre ondartede tumorer med en sygdomsfri overlevelsesperiode på mere end 5 år;
4. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv; Hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) positiv og HBV DNA-kopital positivt; Hepatitis C antistof (HCV-Ab) positiv; Anti-Treponema pallidum antistof (TP-Ab) positiv; Humant immundefekt virus antistof (HIV-Ab) positivt; De, der opfylder nogen af ​​følgende betingelser;

5. Tidligere antitumorbehandling eller deltagelse i kliniske forsøg:

   1. Tidligere modtaget CAR-T-terapi eller anden genredigeret celleterapi;
   2. Deltog i andre kliniske undersøgelser inden for 28 dage før reinfusion;
   3. Modtog lokal strålebehandling inden for 7 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før aferese eller småmolekylære kemoterapilægemidler;
   4. Daglig brug af systemiske glukokortikoider ≥ 15 mg inden for 7 dage før aferese, eksklusive inhalerede kortikosteroider;
   5. Tidligere modtaget Nectin-4 målrettet behandling;
6. Levende vaccine eller levende svækket vaccine modtaget inden for 4 uger før enkelt indsamling;
7. Operation er blevet udført inden for 2 uger før aferese, og forskerne mener, at det kan påvirke patientens sikkerhed;
8. Efterforskerne vurderede, at der var komorbiditeter, der krævede brug af systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler under undersøgelsen;
9. Dem, der er kendt for at have livstruende overfølsomhedsreaktioner eller andre intolerancer over for cyclophosphamid eller fludarabin eller alvorlige allergiske konstitutioner; dem, der har overfølsomhedskonstitutioner, er allergiske over for humant serumalbumin, DMSO, etc.; dem, der er allergiske over for almindeligt anvendte førstehjælps- og bedøvelsesmidler;
10. Lider af enhver ustabil sygdom i kredsløbssystemet inden for 180 dage før screening, inklusive men ikke begrænset til ustabil angina, myokardieinfarkt, hjertesvigt [New York Heart Association (NYHA) grad ≥ III], alvorlig arytmi, der kræver medicin, eller hjerteangioplastik, koronar arteriestenting eller hjerte-bypass-operation inden for 180 dage før screening;
11. Ukontrolleret diabetes (glykosyleret hæmoglobin>8%), ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk/diastolisk blodtryk>160mmHg/100mmHg, mens du tager medicin);
12. Patienter med aktiv infektion eller ukontrollerbar infektion, der kræver systemisk behandling;
13. Tilstedeværelsen eller historien om sygdom i centralnervesystemet, såsom epilepsi, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer CNS;
14. Aktive autoimmune sygdomme (herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, reumatoid arthritis, psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis osv., bortset fra hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres ved hormonbehandling);
15. Blødning og trombotisk tendens: klinisk signifikante blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser, såsom blødende mavesår, inden for 90 dage før screening; arvelig eller erhvervet blødning og trombotisk tendens (såsom hæmofili, koagulationsforstyrrelser, hypersplenisme osv.); i øjeblikket modtager trombolytisk eller antikoagulerende behandling; arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 180 dage før screening, såsom cerebrovaskulær sygdom (herunder cerebral blødning, hjerneinfarkt osv.), dyb venetrombose og lungeemboli, etc.;
16. Akut toksicitet forårsaget af tidligere behandling er ikke genvundet til grad 1 eller derunder (undtagen hæmatologisk toksicitet, alopeci og hændelser, der vurderes at være tolerable af investigator);
17. Dem, der har en historie med psykotropisk stofmisbrug og ikke er i stand til at holde op, eller dem med en historie med psykiske lidelser;
18. Forskeren mener, at patienten ikke er egnet til dette kliniske studie (f.eks. dårlig compliance, stofmisbrug osv.).