Tratamento do câncer de mama avançado positivo para Nectina-4 com XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Critérios de inclusão:

·Você deve atender a todas as seguintes condições para ser elegível para o grupo:

1. Compreender e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido;
2. A idade do rastreio variou entre 18 e 75 anos (incluindo o valor de corte), independentemente do sexo;
3. Câncer de mama localmente avançado ou metastático que é irressecável conforme confirmado por histologia ou citologia, incluindo câncer de mama triplo negativo, câncer de mama Her-2 positivo e HR positivo;
4. Espécimes tumorais histológicos ou citológicos foram confirmados por imuno-histoquímica como tendo expressão moderada a alta de nectina-4 (intensidade de expressão ≥2+ e taxa positiva de células tumorais ≥50%);

5. Pacientes que receberam tratamento sistêmico padrão para câncer de mama recomendado pelas Diretrizes de Diagnóstico e Tratamento do Câncer de Mama (Edição de 2022) e tiveram exames de imagem ou outras evidências objetivas de progressão da doença após receberem tratamento padrão; ou pacientes com câncer de mama refratário que não toleram o tratamento padrão ou têm contraindicações ao tratamento padrão e que apresentam pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST versão 1.1, o diâmetro longo da lesão mensurável na tomografia computadorizada espiral é ≥10 mm ou o diâmetro curto o diâmetro do linfonodo aumentado é ≥15 mm, consulte o Apêndice 1 para RECIST versão 1.1); Nota: A falha do tratamento é definida como progressão da doença durante o tratamento ou recorrência após o tratamento.

   Definição de intolerância: a ocorrência de toxicidade hematológica grau ≥ IV, toxicidade não hematológica grau ≥ III ou dano grau ≥ III aos principais órgãos, como coração, fígado e rim durante o tratamento (consulte os padrões NCI-CTCAE v5.0) , ou uma avaliação abrangente pelo investigador.

6. O tempo de sobrevivência esperado no momento da inscrição foi superior a 12 semanas;

7. Durante a triagem, os exames laboratoriais devem atender aos seguintes requisitos:

   • Contagem de leucócitos ≥3,0×10^9 /L;
   • Contagem de neutrófilos ≥1,5×10^9 /L;
   • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 10^9 /L;
   • Hemoglobina ≥90 g/L;
   • Contagem de plaquetas ≥75×10^9 /L;
   • Bilirrubina total sérica ≤2,0× limite superior do normal (LSN);
   • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5× LSN; Para pacientes com metástases hepáticas ou lesões tumorais hepáticas primárias, a aspartato aminotransferase e a alanina aminotransferase devem ser ≤5×ULN; para pacientes com histórico de síndrome de Gilbert/suspeita de síndrome de Gilbert, a bilirrubina total (TBIL) deve ser ≤3×ULN;
   • Creatinina <1,5×ULN e depuração de creatinina endógena ≥50 mL/min (depuração de creatinina Método Cockcroft-Gault: depuração de creatinina para homens = [(140 anos)×peso corporal (kg)]/[0,818×creatinina (umol/L)]; depuração de creatinina para mulheres = [(140 anos)×peso corporal (kg)×0,85]/[0,818×creatinina (umol/L)]).
8. Boa função pulmonar, com saturação básica dos dedos ≥ 95% em ambiente de ar interior;
9. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
10. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil devem ser submetidos a um estudo sérico de gravidez com resultados negativos na triagem e antes da purga, e estar dispostos a usar métodos contraceptivos altamente eficazes aprovados clinicamente durante o estudo e por pelo menos 1 ano após o último tratamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são mulheres em idade fértil devem ser submetidos a esterilização cirúrgica ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 1 ano após o último tratamento do estudo, e estão proibidos de doar esperma dentro de 1 ano.
11. O acesso venoso pode ser estabelecido e a coleta de células mononucleares do sangue periférico pode ser realizada a critério do investigador.

Critérios de exclusão:

·Qualquer pessoa que tenha alguma das seguintes condições não pode ser selecionada como sujeito:

1. Mulheres grávidas ou amamentando;
2. Aqueles que possuem histórico de alergia a algum componente do produto celular;
3. Sofrendo de outros tumores malignos, exceto os seguintes: câncer de pele não melanoma curado, carcinoma cervical in situ, câncer de próstata localizado, câncer superficial de bexiga e outros tumores malignos com sobrevida livre de doença superior a 5 anos;
4. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo; Anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo e número de cópias de DNA do HBV positivo; Anticorpo contra hepatite C (HCV-Ab) positivo; Anticorpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positivo; Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab) positivo; Aqueles que atendem a alguma das seguintes condições;

5. Tratamento antitumoral anterior ou participação em ensaios clínicos:

   1. Recebeu anteriormente terapia CAR-T ou outra terapia celular editada por genes;
   2. Participou de outros estudos clínicos nos 28 dias anteriores à reinfusão;
   3. Recebeu radioterapia local dentro de 7 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da aférese ou medicamentos quimioterápicos de moléculas pequenas;
   4. Uso diário de glicocorticóides sistêmicos ≥ 15 mg nos 7 dias anteriores à aférese, excluindo corticosteroides inalados;
   5. Recebeu anteriormente terapia direcionada a Nectina-4;
6. Vacina viva ou vacina viva atenuada recebida 4 semanas antes da coleta única;
7. A cirurgia foi realizada 2 semanas antes da aférese e os pesquisadores acreditam que isso pode afetar a segurança do paciente;
8. Os investigadores consideraram que havia comorbidades que exigiam o uso de corticosteróides sistêmicos ou outras drogas imunossupressoras durante o estudo;
9. Aqueles que apresentam reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ou outras intolerâncias à ciclofosfamida ou fludarabina ou constituições alérgicas graves; aqueles que têm constituições de hipersensibilidade, são alérgicos à albumina sérica humana, DMSO, etc.; aqueles que são alérgicos a medicamentos anestésicos e de primeiros socorros comumente usados;
10. Sofrer de qualquer doença do sistema circulatório instável nos 180 dias anteriores à triagem, incluindo, entre outros, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca [grau ≥ III da New York Heart Association (NYHA), arritmia grave que requer medicação ou angioplastia cardíaca, doença coronariana implante de stent arterial ou cirurgia de ponte de safena nos 180 dias anteriores à triagem;
11. Diabetes não controlado (hemoglobina glicosilada>8%), hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica/pressão arterial diastólica>160mmHg/100mmHg durante o uso de medicação);
12. Pacientes com infecção ativa ou infecção incontrolável que necessitem de tratamento sistêmico;
13. A presença ou história de doença do sistema nervoso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune envolvendo o SNC;
14. Doenças autoimunes ativas (incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, tireoidite de Hashimoto, etc., exceto hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição hormonal);
15. Tendência hemorrágica e trombótica: sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou tendência clara a sangramento, como úlcera gástrica hemorrágica, nos 90 dias anteriores à triagem; sangramento hereditário ou adquirido e tendência trombótica (como hemofilia, distúrbio de coagulação, hiperesplenismo, etc.); atualmente recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante; eventos trombóticos arteriais/venosos dentro de 180 dias antes da triagem, como doença cerebrovascular (incluindo hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, etc.;
16. A toxicidade aguda causada por tratamento anterior não recuperou para grau 1 ou inferior (exceto toxicidade hematológica, alopecia e eventos considerados toleráveis ​​pelo investigador);
17. Aqueles que têm histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não conseguem parar de fumar, ou aqueles com histórico de transtornos mentais;
18. O pesquisador acredita que o paciente não é adequado para este estudo clínico (por exemplo, baixa adesão, abuso de drogas, etc.).