Tratamiento del cáncer de mama avanzado positivo para nectina-4 con XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Criterios de inclusión:

·Debes cumplir con todas las siguientes condiciones para ser elegible para el grupo:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
2. La edad en el momento del cribado osciló entre 18 y 75 años (incluido el valor límite), independientemente del sexo;
3. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no es resecable según lo confirmado por histología o citología, incluido el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de mama Her-2 positivo y el cáncer de mama HR positivo;
4. Se confirmó mediante inmunohistoquímica que las muestras de tumores histológicos o citológicos tenían una expresión de nectina-4 de moderada a alta (intensidad de expresión ≥2+ y tasa de células tumorales positivas ≥50%);

5. Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico estándar para el cáncer de mama recomendado por las Pautas de diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama (edición de 2022) y hayan tenido imágenes u otra evidencia objetiva de progresión de la enfermedad después de recibir el tratamiento estándar; o pacientes con cáncer de mama refractario que no pueden tolerar el tratamiento estándar o tienen contraindicaciones para el tratamiento estándar, y que tienen al menos una lesión medible (según RECIST versión 1.1, el diámetro largo de la lesión medible en la tomografía computarizada en espiral es ≥10 mm o el diámetro corto el diámetro del ganglio linfático agrandado es ≥15 mm, consulte el Apéndice 1 para RECIST versión 1.1); Nota: El fracaso del tratamiento se define como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o la recurrencia después del tratamiento.

   Definición de intolerancia: la aparición de toxicidad hematológica de grado ≥ IV, toxicidad no hematológica de grado ≥ III o daño de grado ≥ III a órganos importantes como el corazón, el hígado y los riñones durante el tratamiento (consulte los estándares NCI-CTCAE v5.0) , o una evaluación integral por parte del investigador.

6. El tiempo de supervivencia esperado en el momento de la inscripción fue superior a 12 semanas;

7. Durante el cribado, las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes requisitos:

   • Recuento de glóbulos blancos ≥3,0×10^9/L;
   • Recuento de neutrófilos ≥1,5×10^9/L;
   • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 10^9/L;
   • Hemoglobina ≥90 g/L;
   • Recuento de plaquetas ≥75×10^9/L;
   • Bilirrubina total sérica ≤2,0 × límite superior normal (LSN);
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; Para pacientes con metástasis hepáticas o lesiones de tumores hepáticos primarios, la aspartato aminotransferasa y la alanina aminotransferasa deben ser ≤5 × LSN; para pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert/sospecha de síndrome de Gilbert, la bilirrubina total (TBIL) debe ser ≤3×LSN;
   • Creatinina <1,5×LSN y aclaramiento de creatinina endógena ≥50 ml/min (aclaramiento de creatinina método de Cockcroft-Gault: aclaramiento de creatinina para hombres = [(140-edad)×peso corporal (kg)]/[0,818×creatinina (umol/L)]; aclaramiento de creatinina para mujeres = [(140-edad)×peso corporal (kg)×0,85]/[0,818×creatinina (umol/L)]).
8. Buena función pulmonar, con saturación básica de los dedos ≥ 95% en ambiente interior;
9. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;
10. Las mujeres en edad fértil deben someterse a un estudio de embarazo en suero con resultados negativos en la selección y antes de la purga, y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces médicamente aprobados durante el estudio y durante al menos 1 año después del último tratamiento del estudio. Los sujetos masculinos cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben someterse a una esterilización quirúrgica o aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante al menos 1 año después del último tratamiento del estudio, y tienen prohibido donar esperma dentro de 1 año.
11. Se puede establecer un acceso venoso y se puede realizar la recolección de células mononucleares de sangre periférica a discreción del investigador.

Criterios de exclusión:

·No podrá ser seleccionado como sujeto ninguna persona que tenga alguna de las siguientes condiciones:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
2. Aquellos que tengan antecedentes de alergia a cualquier componente del producto celular;
3. Padecer otros tumores malignos, excepto los siguientes: cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga superficial y otros tumores malignos con un período de supervivencia libre de enfermedad superior a 5 años;
4. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo; Anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y número de copias del ADN del VHB positivo; Anticuerpos contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivos; Anticuerpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positivo; Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) positivos; Quienes cumplan alguna de las siguientes condiciones;

5. Tratamiento antitumoral previo o participación en ensayos clínicos:

   1. Recibió previamente terapia CAR-T u otra terapia celular editada genéticamente;
   2. Participó en otros estudios clínicos dentro de los 28 días anteriores a la reinfusión;
   3. Recibió radioterapia local dentro de los 7 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la aféresis o los medicamentos de quimioterapia de molécula pequeña;
   4. Uso diario de glucocorticoides sistémicos ≥ 15 mg dentro de los 7 días anteriores a la aféresis, excluidos los corticosteroides inhalados;
   5. Recibió previamente terapia dirigida con Nectin-4;
6. Vacuna viva o vacuna viva atenuada recibida dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección única;
7. La cirugía se realizó dentro de las 2 semanas anteriores a la aféresis y los investigadores creen que puede afectar la seguridad del paciente;
8. Los investigadores consideraron que hubo comorbilidades que requirieron el uso de corticosteroides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores durante el estudio;
9. Aquellos que se sabe que tienen reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales u otras intolerancias a la ciclofosfamida o fludarabina o constituciones alérgicas graves; aquellos que tienen constituciones de hipersensibilidad, son alérgicos a la albúmina sérica humana, DMSO, etc.; aquellos que son alérgicos a los primeros auxilios y anestésicos de uso común;
10. Padecer cualquier enfermedad del sistema circulatorio inestable dentro de los 180 días anteriores a la evaluación, incluidos, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca [grado ≥ III de la New York Heart Association (NYHA)], arritmia grave que requiera medicación o angioplastia cardíaca, enfermedad coronaria. colocación de stent en las arterias o cirugía de derivación cardíaca dentro de los 180 días anteriores a la evaluación;
11. Diabetes no controlada (hemoglobina glicosilada>8%), hipertensión no controlada (presión arterial sistólica/presión arterial diastólica>160 mmHg/100 mmHg mientras toma medicamentos);
12. Pacientes con infección activa o infección incontrolable que requieran tratamiento sistémico;
13. La presencia o antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al SNC;
14. Enfermedades autoinmunes activas (incluidas, entre otras, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, etc., excepto el hipotiroidismo que sólo puede controlarse mediante terapia de reemplazo hormonal);
15. Sangrado y tendencia trombótica: síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencia clara al sangrado, como úlcera gástrica sangrante, dentro de los 90 días anteriores a la evaluación; hemorragia hereditaria o adquirida y tendencia trombótica (como hemofilia, trastorno de la coagulación, hiperesplenismo, etc.); actualmente recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante; eventos trombóticos arteriales/venosos dentro de los 180 días anteriores a la detección, como enfermedad cerebrovascular (incluidas hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc.;
16. La toxicidad aguda causada por un tratamiento previo no se ha recuperado al grado 1 o inferior (excepto toxicidad hematológica, alopecia y eventos que el investigador considere tolerables);
17. Aquellos que tienen antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no pueden dejar de fumar, o aquellos con antecedentes de trastornos mentales;
18. El investigador cree que el paciente no es apto para este estudio clínico (p. ej., mal cumplimiento, abuso de drogas, etc.).