Leczenie zaawansowanego raka piersi z dodatnim wynikiem nektyny-4 za pomocą XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Kryteria włączenia:

· Aby zakwalifikować się do grupy, musisz spełnić wszystkie poniższe warunki:

1. Zapoznaj się i dobrowolnie podpisz formularz świadomej zgody;
2. Wiek w chwili badania przesiewowego wahał się od 18 do 75 lat (wliczając wartość graniczną), niezależnie od płci;
3. Miejscowo zaawansowany rak piersi lub przerzutowy rak piersi, który jest nieoperacyjny potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, w tym rak piersi potrójnie ujemny, rak piersi Her-2-dodatni i rak piersi HR-dodatni;
4. Za pomocą immunohistochemii potwierdzono, że histologiczne lub cytologiczne próbki nowotworu wykazują umiarkowaną do wysokiej ekspresję nektyny-4 (intensywność ekspresji ≥2+ i odsetek komórek nowotworowych dodatnich ≥50%);

5. Pacjenci, którzy otrzymali standardowe leczenie systemowe z powodu raka piersi zalecane w Wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia raka piersi (wydanie 2022), a po standardowym leczeniu wykonano badania obrazowe lub inne obiektywne dowody progresji choroby; lub pacjentki z opornym na leczenie rakiem piersi, które nie tolerują standardowego leczenia lub mają przeciwwskazania do standardowego leczenia i które mają co najmniej jedną zmianę mierzalną (wg RECIST wersja 1.1 długa średnica mierzalnej zmiany w spiralnej tomografii komputerowej wynosi ≥10 mm lub krótka średnica powiększonego węzła chłonnego wynosi ≥15 mm, patrz Załącznik 1 dla wersji RECIST 1.1); Uwaga: Niepowodzenie leczenia definiuje się jako progresję choroby w trakcie leczenia lub nawrót po leczeniu.

   Definicja nietolerancji: wystąpienie w trakcie leczenia toksyczności hematologicznej stopnia ≥ IV, toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ III lub uszkodzenia głównych narządów, takich jak serce, wątroba i nerki, stopnia ≥ III (patrz standardy NCI-CTCAE v5.0). lub kompleksową ocenę przeprowadzoną przez badacza.

6. Oczekiwany czas przeżycia w chwili włączenia był dłuższy niż 12 tygodni;

7. Podczas badań przesiewowych badania laboratoryjne muszą spełniać następujące wymagania:

   • Liczba białych krwinek ≥3,0×10^9 /L;
   • Liczba neutrofili ≥1,5×10^9 /l;
   • Liczba limfocytów ≥ 0,5 × 10^9 /L;
   • Hemoglobina ≥90 g/l;
   • Liczba płytek krwi ≥75×10^9 /l;
   • Całkowita bilirubina w surowicy ≤2,0× górna granica normy (GGN);
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5× GGN; U pacjentów z przerzutami do wątroby lub pierwotnymi zmianami nowotworowymi wątroby, aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa powinny wynosić ≤5×GGN; u pacjentów z zespołem Gilberta w wywiadzie/podejrzeniem zespołu Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL) powinno wynosić ≤3×GGN;
   • Kreatynina <1,5×GGN i endogenny klirens kreatyniny ≥50 ml/min (klirens kreatyniny metoda Cockcrofta-Gaulta: klirens kreatyniny dla mężczyzn = [(140 lat)×masa ciała (kg)]/[0,818×kreatynina (umol/l)]; klirens kreatyniny dla kobiet = [(140 lat) × masa ciała (kg) × 0,85]/[0,818 × kreatynina (umol/l)]).
8. Dobra czynność płuc, podstawowe nasycenie palców ≥ 95% w powietrzu wewnętrznym;
9. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1;
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie surowicy w kierunku ciąży z wynikiem negatywnym podczas badań przesiewowych i przed przeczyszczeniem oraz wykazać chęć stosowania zatwierdzonych medycznie, wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 1 rok po ostatnim leczeniu objętym badaniem. Mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, powinni przejść sterylizację chirurgiczną lub zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 1 rok po ostatnim zabiegu objętym badaniem oraz mają zakaz oddawania nasienia w ciągu 1 roku.
11. Można zapewnić dostęp żylny i według uznania badacza można pobrać komórki jednojądrzaste krwi obwodowej.

Kryteria wykluczenia:

· Osoba, która spełnia którykolwiek z poniższych warunków, nie może zostać wybrana jako podmiot:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. Osoby, u których w przeszłości występowała alergia na którykolwiek składnik produktu komórkowego;
3. Chore na inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem: wyleczonego nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ, zlokalizowanego raka prostaty, powierzchownego raka pęcherza moczowego i innych nowotworów złośliwych z okresem przeżycia wolnego od choroby dłuższym niż 5 lat;
4. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni; Dodatni przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) i liczba kopii DNA HBV dodatnia; dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab); dodatni wynik przeciwciał przeciw Treponema pallidum (TP-Ab); Dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab); Osoby, które spełniają którykolwiek z poniższych warunków;

5. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe lub udział w badaniach klinicznych:

   1. Wcześniej otrzymywana terapia CAR-T lub inna terapia komórkowa z modyfikacją genów;
   2. Brał udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed ponowną infuzją;
   3. Otrzymał miejscową radioterapię w ciągu 7 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed aferezą lub lekami chemioterapeutycznymi drobnocząsteczkowymi;
   4. Dzienne stosowanie glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych ≥ 15 mg w ciągu 7 dni przed aferezą, z wyłączeniem kortykosteroidów wziewnych;
   5. Wcześniej otrzymywana terapia celowana Nectin-4;
6. Żywa szczepionka lub żywa atenuowana szczepionka otrzymana w ciągu 4 tygodni przed pojedynczym pobraniem;
7. Operację przeprowadzono w ciągu 2 tygodni przed aferezą i naukowcy uważają, że może to mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjentki;
8. Badacze ocenili, że w trakcie badania występowały choroby współistniejące wymagające stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innych leków immunosupresyjnych;
9. Osoby, u których stwierdzono zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości lub inną nietolerancję cyklofosfamidu lub fludarabiny lub ciężką chorobę alergiczną; osoby, które mają budowę nadwrażliwości, są uczulone na albuminę surowicy ludzkiej, DMSO itp.; osobom uczulonym na powszechnie stosowane leki pierwszej pomocy i środki znieczulające;
10. u pacjentów cierpiących na jakąkolwiek niestabilną chorobę układu krążenia w ciągu 180 dni przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca [stopień ≥ III New York Heart Association (NYHA)], ciężką arytmię wymagającą leczenia lub angioplastykę serca, chorobę wieńcową stentowanie tętnicy lub operacja bajpasów serca w ciągu 180 dni przed badaniem przesiewowym;
11. Niekontrolowana cukrzyca (hemoglobina glikozylowana >8%), niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe >160mmHg/100mmHg podczas przyjmowania leków);
12. Pacjenci z aktywną infekcją lub niekontrolowaną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego;
13. Obecność lub historia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak epilepsja, niedokrwienie/krwotok mózgu, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca OUN;
14. Aktywne choroby autoimmunologiczne (w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit, zapalenie tarczycy Hashimoto itp., z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować jedynie hormonalną terapią zastępczą);
15. Skłonność do krwawień i zakrzepów: klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień, np. krwawiący wrzód żołądka, w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym; dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień i zakrzepów (taka jak hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, hipersplenizm itp.); aktualnie otrzymujący terapię trombolityczną lub przeciwzakrzepową; zdarzenia zakrzepowe tętnicze/żylne w ciągu 180 dni przed badaniem przesiewowym, takie jak choroba naczyń mózgowych (w tym krwotok mózgowy, zawał mózgu itp.), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna itp.;
16. Ostra toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nie powróciła do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem toksyczności hematologicznej, łysienia i zdarzeń uznanych przez badacza za tolerowane przez badacza);
17. Osoby, które w przeszłości nadużywały narkotyków psychotropowych i nie mogą rzucić palenia, lub osoby z zaburzeniami psychicznymi w przeszłości;
18. Badacz uważa, że ​​pacjent nie nadaje się do tego badania klinicznego (np. ze względu na słabe przestrzeganie zaleceń, nadużywanie leków itp.).