Trattamento del cancro al seno avanzato positivo a Nectin-4 con XKDCT293 (Nectin-4-CAR-T)

Criteri di inclusione:

·Per poter partecipare al gruppo è necessario soddisfare tutte le seguenti condizioni:

1. Comprendere e sottoscrivere volontariamente il modulo di consenso informato;
2. L'età allo screening variava da 18 a 75 anni (incluso il valore limite), indipendentemente dal sesso;
3. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile come confermato dall'istologia o dalla citologia, compreso il cancro al seno triplo negativo, il cancro al seno Her-2-positivo e HR-positivo;
4. I campioni istologici o citologici di tumore sono stati confermati mediante immunoistochimica per avere un'espressione da moderata ad alta di nectina-4 (intensità di espressione ≥ 2+ e tasso positivo di cellule tumorali ≥ 50%);

5. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento sistemico standard per il cancro al seno raccomandato dalle Linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro al seno (edizione 2022) e che hanno ricevuto immagini o altre prove oggettive di progressione della malattia dopo aver ricevuto un trattamento standard; o pazienti con carcinoma mammario refrattario che non tollerano il trattamento standard o hanno controindicazioni al trattamento standard e che hanno almeno una lesione misurabile (secondo RECIST versione 1.1, il diametro lungo della lesione misurabile sulla TC spirale è ≥ 10 mm o il diametro corto il diametro del linfonodo ingrossato è ≥ 15 mm, vedere Appendice 1 per RECIST versione 1.1); Nota: il fallimento del trattamento è definito come progressione della malattia durante il trattamento o recidiva dopo il trattamento.

   Definizione di intolleranza: comparsa di tossicità ematologica di grado ≥ IV, tossicità non ematologica di grado ≥ III o danno di grado ≥ III a organi principali come cuore, fegato e reni durante il trattamento (fare riferimento agli standard NCI-CTCAE v5.0) o una valutazione globale da parte dello sperimentatore.

6. Il tempo di sopravvivenza previsto al momento dell'arruolamento era superiore a 12 settimane;

7. Durante lo screening, i test di laboratorio devono soddisfare i seguenti requisiti:

   • Conta dei globuli bianchi ≥3,0×10^9 /L;
   • Conta dei neutrofili ≥1,5×10^9 /L;
   • Conta dei linfociti ≥ 0,5 × 10^9 /L;
   • Emoglobina ≥90 g/L;
   • Conta piastrinica ≥75×10^9 /L;
   • Bilirubina totale sierica ≤2,0× limite superiore della norma (ULN);
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5× ULN; Per i pazienti con metastasi epatiche o lesioni tumorali epatiche primarie, l'aspartato aminotransferasi e l'alanina aminotransferasi devono essere ≤ 5×ULN; per i pazienti con anamnesi di sindrome di Gilbert/sospetta sindrome di Gilbert, la bilirubina totale (TBIL) deve essere ≤3×ULN;
   • Creatinina <1,5×ULN e clearance della creatinina endogena ≥50 ml/min (clearance della creatinina, metodo Cockcroft-Gault: clearance della creatinina per gli uomini = [(140-età)×peso corporeo (kg)]/[0,818×creatinina (umol/L)]; clearance della creatinina per le donne = [(140-età)×peso corporeo (kg)×0,85]/[0,818×creatinina (umol/L)]).
8. Buona funzionalità polmonare, con saturazione base delle dita ≥ 95% in ambiente interno;
9. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a uno studio di gravidanza su siero con risultati negativi allo screening e prima dell'eliminazione ed essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci approvati dal punto di vista medico durante lo studio e per almeno 1 anno dopo l'ultimo trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a sterilizzazione chirurgica o accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per almeno 1 anno dopo l'ultimo trattamento in studio e non possono donare sperma entro 1 anno.
11. È possibile stabilire un accesso venoso e, a discrezione dello sperimentatore, può essere eseguita la raccolta di cellule mononucleari del sangue periferico.

Criteri di esclusione:

·Chiunque soffra di una delle seguenti condizioni non può essere selezionato come soggetto:

1. Donne incinte o che allattano;
2. Coloro che hanno una storia di allergia a qualsiasi componente del prodotto cellulare;
3. Affetti da altri tumori maligni, ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle non melanoma guarito, carcinoma cervicale in situ, cancro della prostata localizzato, cancro superficiale della vescica e altri tumori maligni con un periodo di sopravvivenza libera da malattia superiore a 5 anni;
4. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo; Anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) positivo e numero di copie del DNA dell'HBV positivo; Anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab) positivo; Anticorpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positivo; Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) positivo; Coloro che soddisfano una delle seguenti condizioni;

5. Precedente trattamento antitumorale o partecipazione a studi clinici:

   1. Precedentemente ricevuta terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata;
   2. Partecipato ad altri studi clinici entro 28 giorni prima della reinfusione;
   3. Ricezione di radioterapia locale entro 7 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'aferesi o di farmaci chemioterapici a piccole molecole;
   4. Uso quotidiano di glucocorticoidi sistemici ≥ 15 mg entro 7 giorni prima dell'aferesi, esclusi i corticosteroidi inalatori;
   5. Precedentemente ricevuto terapia mirata con Nectin-4;
6. Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato ricevuto entro 4 settimane prima del prelievo singolo;
7. L'intervento è stato eseguito entro 2 settimane prima dell'aferesi e i ricercatori ritengono che possa influire sulla sicurezza del paziente;
8. I ricercatori hanno ritenuto che esistessero comorbilità che richiedessero l'uso di corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori durante lo studio;
9. Coloro che sono noti per avere reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali o altre intolleranze alla ciclofosfamide o alla fludarabina o gravi costituzioni allergiche; coloro che hanno costituzioni di ipersensibilità, sono allergici all'albumina sierica umana, al DMSO, ecc.; coloro che sono allergici ai farmaci di pronto soccorso e anestetici comunemente usati;
10. Soffre di qualsiasi malattia circolatoria instabile nei 180 giorni precedenti lo screening, inclusi ma non limitati a angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca [grado ≥ III della New York Heart Association (NYHA)], aritmia grave che richiede farmaci o angioplastica cardiaca, stent arterioso o intervento chirurgico di bypass cardiaco entro 180 giorni prima dello screening;
11. Diabete non controllato (emoglobina glicosilata>8%), ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica/pressione sanguigna diastolica>160 mmHg/100 mmHg durante l'assunzione di farmaci);
12. Pazienti con infezione attiva o infezione incontrollabile che richiedono un trattamento sistemico;
13. La presenza o l'anamnesi di malattie del sistema nervoso centrale, come epilessia, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il sistema nervoso centrale;
14. Malattie autoimmuni attive (incluse ma non limitate a lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, artrite reumatoide, psoriasi, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite di Hashimoto, ecc., ad eccezione dell'ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia ormonale sostitutiva);
15. Sanguinamento e tendenza trombotica: sintomi emorragici clinicamente significativi o chiara tendenza al sanguinamento, come ulcera gastrica sanguinante, entro 90 giorni prima dello screening; sanguinamento ereditario o acquisito e tendenza trombotica (come emofilia, disturbi della coagulazione, ipersplenismo, ecc.); attualmente in terapia trombolitica o anticoagulante; eventi trombotici arteriosi/venosi entro 180 giorni prima dello screening, come malattie cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc.), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, ecc.;
16. La tossicità acuta causata dal trattamento precedente non è tornata al grado 1 o inferiore (eccetto tossicità ematologica, alopecia ed eventi giudicati tollerabili dallo sperimentatore);
17. Coloro che hanno una storia di abuso di farmaci psicotropi e non sono in grado di smettere, o quelli con una storia di disturbi mentali;
18. Il ricercatore ritiene che il paziente non sia adatto a questo studio clinico (ad esempio, scarsa compliance, abuso di farmaci, ecc.).