Off Label yhden käden kliininen tutkimus doksesitiinin ja doksribtymiinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi aikuisilla koehenkilöillä, joilla on tymidiinikinaasi 2:n (TK2) puutos
Off-Label yksihaarainen kliininen tutkimus doksesitiinin ja doksribtymiinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi aikuisilla koehenkilöillä, joilla on tymidiinikinaasi 2:n (TK2) puutos.
Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on arvioida doksesitiinin ja doksribtimiinin (dC+dT) tehoa ja turvallisuutta aikuisilla osallistujilla, joilla on tymidiinikinaasi 2:n (TK2) puutos ja joita hoidettiin '12 de Octubre' -sairaalan neuromuskulaarisessa osastossa.
Tärkeimmät kysymykset, joihin se pyrkii vastaamaan, ovat:
- Onko dT+dC tehokas hoidettaessa aikuisia osallistujia, joilla on TK2-puutos?
- Onko dT+dC turvallista hoidettaessa aikuisia potilaita, joilla on TK2-puutos?
Tutkijat arvioivat doksesitiinin ja doksribtymiinin hoidon tehokkuutta aikuisilla potilailla, joilla on TK2-puutos. Lisäksi tutkitaan näiden osallistujien mitokondrioiden DNA-tasoja ennen hoitoa ja sen jälkeen (uutettu lihaksesta ja uroepiteelisoluista).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on avoin, yksihaarainen, yhden keskuksen kliininen tutkimus, jossa arvioidaan dT+dC:n tehoa ja turvallisuutta aikuisilla, joilla on TK2-puutos (TK2d). TK2-puutos on yksi useista mitokondrioiden autosomaalisista resessiivisistä häiriöistä, joita kutsutaan yhteisesti mitokondriaalisen DNA:n ehtymisen ja useiden deleetioiden oireyhtymiksi (MDDS). Itse asiassa TK2d on erittäin harvinainen sairaus, joka ilmenee progressiivisena proksimaalisena lihasheikkoutena kaikilla potilailla; kliiniset esitykset ovat kuitenkin luonteeltaan heterogeenisiä ja ilmenevät vaihtelevalla vaikeusasteella ja toiminnallisilla häiriöillä potilailla.
Tutkimuksessa pyritään rekisteröimään potilaat seurannassa '12 de Octubre' -sairaalan neuromuskulaariseen yksikköön. Kaikkien osallistujien tulee osallistua seulontakäynnille, jossa heidän kelpoisuutensa tutkimukseen selvitetään. Kun osallistujat ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen ja varmistaneet, että he täyttävät kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, osallistujat saavat päivittäisen annoksen dT+dC:tä kolmeen yhtä suureen annokseen jaettuna suun kautta noin 6 (±2) tunnin välein. dT+dC tulee aluksi annostella (alkaen päivästä 1) 130 mg/kg/vrk kutakin nukleosidia (130 mg/kg/vrk dC ja 130 mg/kg/vrk dT), jaettuna 3 yhtä suureen vuorokausiannokseen, jotka ovat noin 43 mg/kg/annos. Jos siedettävyysprofiili on hyväksyttävä 2 viikon kuluttua (noin päivä 15), kunkin nukleosidin annos on nostettava 260 mg/kg/vrk (noin 86 mg/kg/annos kolmesti vuorokaudessa, TID). Jos siedettävyysprofiili pysyy hyväksyttävänä 2 viikon lisäannoksen jälkeen (noin päivä 29), annosta on nostettava edelleen 400 mg/kg/vrk (noin 133 mg/kg/annos TID). Suurin annos on 400 mg/kg/vrk. Hoidon siedettävyysprofiili arvioidaan sen perusteella, onko potilaalla ripulia.
Turvallisuus- ja tehoanalyysin osallistujien kokonaismäärä on 5 osallistujaa, joilla on etenevä myopatia ja hengityselinten vaikutus.
Yksittäisten osallistujien tutkimuksen arvioitu kesto on 24 kuukautta. Vaikka näiden potilaiden hoidosta saatujen aikaisempien kokemusten perusteella odotamme tuloksia hoidon ensimmäisten 6–12 kuukauden aikana.
Oletetaan, että dT+dC:n oraalinen antaminen on turvallista, hyvin siedetty ja kliinisesti hyödyllistä aikuisilla, joilla on TK2-puutos.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Cristina Domínguez González, Dra.
- Puhelinnumero: +34 917792582
- Sähköposti: cdgonzalez@salud.madrid.org
Opiskelupaikat
-
-
Madrid
-
Madrid, Madrid, Espanja, 28041
- Rekrytointi
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Ottaa yhteyttä:
- Cristina Domínguez González, Dra.
- Puhelinnumero: +34 917792582
- Sähköposti: cdgonzalez@salud.madrid.org
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Tutkittavan allekirjoittama tietoinen suostumus.
- Tutkittavan on oltava yli 18-vuotias suostumushetkellä.
- TK2-puutoksen geneettinen diagnoosi
Tutkittavalla tulee olla näyttöä keskivaikeasta tai vaikeasta sairaudesta, johon liittyy motorisia ja/tai hengityselimiä, mikä osoittaa jommankumman seuraavista:
- North Star Ambulatory Assessment Scale (NSAA) alle 30
- 6 minuutin kävelytesti alle 450 metriä
- Force Vital Capacity istuma-asennossa alle 70 prosenttia tai pudotus makuuasennossa yli 10 prosenttia tai mekaanisen ilmanvaihdon tarve.
- Naispuolisilla koehenkilöillä ei saa olla aikomusta tulla raskaaksi tutkimuksen aikana. Naispuolisten koehenkilöiden, jotka ovat hedelmällisessä iässä (eli kuukautisten jälkeen vähintään 1 vuoden vaihdevuosien jälkeen, jos he eivät ole anatomisesti ja fysiologisesti kykenemättömiä tulemaan raskaaksi), on sopia ja sitouduttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko hoitovuoden ajan. tutkimuksessa ja 30 päivän ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen ja olla valmis tekemään lisäraskaustestejä tutkimuksen aikana. Hyväksyttävillä menetelmillä tarkoitetaan menetelmiä, jotka johdonmukaisesti ja oikein käytettynä johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 prosentti vuodessa), kuten kirurginen sterilointi, kohdunsisäinen laite tai hormonaalinen ehkäisy yhdistelmänä. estemenetelmällä.
- Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, tulee suostua käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hyväksyttäviä menetelmiä ovat kondomien käyttö yhdistettynä siittiöitä tappavaan vaahtoon/geeliin/kalvoon/voiteeseen/peräpuikkoon.
- Halukkuus noudattaa tutkimusprotokollaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kaikki tutkimusmenettelyt, opintovierailut ja tutkimuslääkkeiden noudattaminen.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi maksasairaus tai maksan toimintakokeiden tulokset (alaniiniaminotransferaasi [ALT], aspartaattitransaminaasi [AST] tai kokonaisbilirubiini) ovat vähintään 2 kertaa (2X) normaalin ylärajaa suuremmat. Potilaat, joiden transaminaasit ovat yli 2 kertaa (2X), voivat osallistua maksatoksisuuteen erikoistuneen lääkärin luvalla ja valvonnassa.
- Osallistuminen aiempaan tutkimukseen minkä tahansa primaarisen mitokondriaalisen sairauden tutkittavalla aineella vuoden sisällä ennen tietoista suostumusta tai minkä tahansa muun tutkimushoidon käyttö 30 päivän (tai 3 puoliintumisajan, sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tietoista suostumusta, tai osallistuminen muut kliiniset tutkimukset 30 päivän sisällä ennen tietoon perustuvaa suostumusta, jotka tutkimuksen sponsorin mielestä voivat mahdollisesti sekoittaa tämän tutkimuksen tuloksia.
- Raskaana oleva (10,0-vuotiaille ja sitä vanhemmille naisille tehdään raskaustesti seulonnassa) tai imettävät
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: doksesitiini ja doksribtymiini (dT+dC)
Tämä on avoin tutkimus, jossa kaikki osallistujat ovat yhdessä käsissä.
Tutkimukseen osallistujat saavat doksesitiinia ja doksiribtamiinia enintään 800 mg/kg/vrk (400 mg/kg/vrk doksesitiinia ja 400 mg/kg/vrk doksiribtimiiniä).
|
Doksesitiinin ja doksribtimiinin yhdistelmä annetaan suun kautta 3 yhtä suurena annoksena noin 6-8 tunnin välein. Annosta suurennetaan, jos siedettävyysprofiili on hyvä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tehokkuus – Motoristen toimintojen arvioinnit: Neurologinen tutkimus käyttäen Medical Research Councilin (MRC-asteikko) lihasvoiman asteikkoa
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
Moottorin toiminta mitataan MRC-asteikolla.
Asteikko mittaa lihasvoimaa välillä 0 (ei näkyvää lihasten supistumista) - 5 (täysi voima)
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Tehokkuus - Motorisen toiminnan arvioinnit: 6 minuutin kävelytesti
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
Moottorin toiminta mitataan 6 minuutin kävelytestillä (6MWT).
Kävelymatka mitataan metreinä 6 minuutin aikana
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Tehokkuus – motoristen toimintojen arvioinnit: North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
Motorinen toiminta arvioidaan NSAA-asteikolla.
NSAA on 17 kohdan asteikko, joka arvostelee erilaisten toiminnallisten toimintojen suoritusta asteikolla 0 (ei pysty suorittamaan toimintoa), 1 (suorittaa toiminnon itsenäisesti, mutta muutoksilla) ja 2 (suorittaa toiminnon ilman muutoksia)
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Tehokkuus - Moottorin toiminnan arvioinnit: 100 metrin aikanopeustesti
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
100 metrin juoksuaika sekunneissa (s)
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Tehokkuus - Motorisen toiminnan arvioinnit: Väsymisasteikkotesti
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
Moottorin toiminta arvioidaan Väsymysasteikon testi.
FACIT-väsymys on 13 kohdan potilaan raportoima tulosmitta (vaihteluväli 0-52: 0 = erittäin väsynyt, 52 = ei ollenkaan väsynyt), joka arvioi väsymystä edellisen viikon aikana.
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Tehokkuus - Hengityselinten arvioinnit mitattuna spirometrialla
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Teho – hengityselinten arvioinnit: hengitystuen käyttö (käyttö ja tyyppi)
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
Mekaanisen ventilaation (MV) käyttö ja tyyppi [kaksitasoinen positiivinen hengitysteiden paine (BiPAP) ja/tai jatkuva positiivinen hengitysteiden paine (CPAP)] tutkittava kohden arvioidaan
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Teho - hengityselinten arvioinnit: Hengitystuen käyttöaika
Aikaikkuna: Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
Mekaanisen ilmanvaihdon (MV) käyttötuntien kokonaismäärä tutkittavaa kohden arvioidaan
|
Päivä 1, kuukaudet 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 ja 24
|
|
Seerumin biomarkkerit: laktaattitasot
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Osallistujien määrä, joilla on normaali vs. epänormaali laktaattitaso mitattuna mmol/l
|
Jopa 24 kuukautta
|
|
Seerumin biomarkkerit: kasvu-/erilaistumistekijä-15 (GDF15)
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Osallistujien määrä, joilla on normaalit vs. epänormaalit kasvu-/differentiaatiotekijä-15 (GDF15) tasot mitattuna mmol/l verrattuna normaaleihin alueisiin
|
Jopa 24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus haittatapahtumina (AE)
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Niiden osallistujien määrä, jotka kokevat haittatapahtumia (AE)
|
Jopa 24 kuukautta
|
|
Turvallisuus vakavina haittatapahtumina (SAE) haittatapahtumina
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta
|
Niiden osallistujien määrä, jotka kokevat vakavia haittavaikutuksia (SAE)
|
Jopa 24 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset mtDNA-tasoissa ennen hoitoa ja sen jälkeen
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Mitokondrioiden DNA:n (mtDNA) tasojen muutoksen arvioimiseksi tehdään lihasbiopsia neulalla ennen tutkimukseen tuloa ja 6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen.
|
6 kuukautta
|
|
Muutokset huippuhapenkulutuksen (VO2 max) testissä
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Seulonnassa suoritetaan progressiivinen rasitustesti huippuhapenkulutuksen (VO2 max) arvioimiseksi käyttämällä elektronisesti jarrutettua makuupyöräergometriä.
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Cristina D Domínguez González, Dra., Hospital 12 de Octubre
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Dominguez-Gonzalez C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, Garone C, Aguirre-Rodriguez FJ, Donati MA, Kleinsteuber K, Marti I, Martin-Hernandez E, Morealejo-Aycinena JP, Munell F, Nascimento A, Kalko SG, Sardina MD, Alvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Marti R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann Neurol. 2019 Aug;86(2):293-303. doi: 10.1002/ana.25506. Epub 2019 Jun 17.
- Berardo A, Dominguez-Gonzalez C, Engelstad K, Hirano M. Advances in Thymidine Kinase 2 Deficiency: Clinical Aspects, Translational Progress, and Emerging Therapies. J Neuromuscul Dis. 2022;9(2):225-235. doi: 10.3233/JND-210786.
- Dominguez-Gonzalez C, Badosa C, Madruga-Garrido M, Marti I, Paradas C, Ortez C, Diaz-Manera J, Berardo A, Alonso-Perez J, Trifunov S, Cuadras D, Kalko SG, Blazquez-Bermejo C, Camara Y, Marti R, Mavillard F, Martin MA, Montoya J, Ruiz-Pesini E, Villarroya J, Montero R, Villarroya F, Artuch R, Hirano M, Nascimento A, Jimenez-Mallebrera C. Growth Differentiation Factor 15 is a potential biomarker of therapeutic response for TK2 deficient myopathy. Sci Rep. 2020 Jun 22;10(1):10111. doi: 10.1038/s41598-020-66940-8.
- Bermejo-Guerrero L, Hernandez-Voth A, Serrano-Lorenzo P, Blazquez A, Martin-Jimenez P, Martin MA, Dominguez-Gonzalez C. Remarkable clinical improvement with oral nucleoside treatment in a patient with adult-onset TK2 deficiency: A case report. Mitochondrion. 2024 May;76:101879. doi: 10.1016/j.mito.2024.101879. Epub 2024 Apr 9.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- LOTK2D
- 2024-510763-35-00 (Ctis)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .