En off-label enarmsstudie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Doxecitin og Doxribthymine hos voksne personer med tymidinkinase 2 (TK2) mangel
En off-label enarmsstudie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til doxecitin og doxribthymine hos voksne personer med tymidinkinase 2 (TK2)-mangel.
Hensikten med denne kliniske studien er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Doxecitin og Doxribtimin (dC+dT) hos voksne deltakere med tymidinkinase 2 (TK2)-mangel på den nevromuskulære enheten ved '12 de Octubre' Hospital.
Hovedspørsmålene den tar sikte på å besvare er:
- Er dT+dC effektiv i behandlingen av de voksne deltakerne med TK2-mangel?
- Er dT+dC trygt i behandling av voksne deltakere med TK2-mangel?
Forskere vil evaluere effektiviteten av behandlingen doxecitin og doxribthymine hos voksne deltakere med TK2-mangel. I tillegg vil mitokondrielle DNA-nivåer før og etter behandling (ekstrahert fra muskelen og fra uroepithelceller) til disse deltakerne også bli studert.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en Open Label, enarms, enkeltsenter klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til dT+dC hos voksne med TK2-mangel (TK2d). TK2-mangel er en av flere mitokondrielle autosomale recessive lidelser som kollektivt refereres til som mitokondriell DNA-deplesjon og multiple delesjonssyndromer (MDDS), faktisk er TK2d en ultrasjelden sykdom, som presenterer seg som progressiv proksimal muskelsvakhet hos alle pasienter; kliniske presentasjoner er imidlertid heterogene og manifesterer seg med varierende alvorlighetsgrad og funksjonssvikt på tvers av pasienter.
Studien søker å registrere pasienter under oppfølging i den nevromuskulære enheten ved '12 de Octubre' sykehus. Alle deltakere vil bli pålagt å delta på et screeningbesøk der deres kvalifisering for studien vil bli bestemt. Etter å ha signert det informerte samtykket og bekreftet at de oppfylte alle inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil deltakerne motta en daglig dose dT+dC i 3 like fordelte doser administrert oralt med et omtrentlig intervall på 6 (±2) timer. dT+dC skal initialt doseres (med start på dag 1) med 130 mg/kg/dag av hvert nukleosid (130 mg/kg/dag dC og 130 mg/kg/dag dT), delt inn i 3 like daglige doser på ca. 43 mg/kg/dose. Hvis toleranseprofilen er akseptabel etter 2 uker (ca. dag 15), skal dosen økes til 260 mg/kg/dag av hvert nukleosid (ca. 86 mg/kg/dose tre ganger daglig, (TID). Hvis tolerabilitetsprofilen forblir akseptabel etter ytterligere 2 ukers dosering (ca. dag 29), skal dosen økes ytterligere til 400 mg/kg/dag (ca. 133 mg/kg/dose TID). Maksimal dose er 400 mg/kg/dag. Toleranseprofilen til behandlingen vil bli evaluert ut fra om pasienten har diaré.
Totalt antall deltakere for sikkerhets- og effektanalysen vil være 5 deltakere med progressiv myopati med respiratorisk involvering.
Den estimerte varigheten av studien for individuelle deltakere vil være 24 måneder. Selv om vi, basert på tidligere erfaring med behandling av disse pasientene, forventer å se resultater innen de første 6 til 12 månedene av behandlingen.
Det er antatt at oral administrering av dT+dC er trygg, godt tolerert og klinisk gunstig hos voksne med TK2-mangel.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Cristina Domínguez González, Dra.
- Telefonnummer: +34 917792582
- E-post: cdgonzalez@salud.madrid.org
Studiesteder
-
-
Madrid
-
Madrid, Madrid, Spania, 28041
- Rekruttering
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Ta kontakt med:
- Cristina Domínguez González, Dra.
- Telefonnummer: +34 917792582
- E-post: cdgonzalez@salud.madrid.org
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Signert informert samtykke fra subjektet.
- Vedkommende må være eldre enn 18 år på tidspunktet for samtykke.
- Genetisk diagnose av TK2-mangel
Forsøkspersonen bør ha bevis på en moderat til alvorlig sykdom, med motorisk og eller respiratorisk involvering, vist ved ett av følgende:
- North Star Ambulatory Assessment Scale (NSAA) mindre enn 30
- 6-minutters gangprøve mindre enn 450 meter
- Force Vital Capacity i sittestilling mindre enn 70 prosent eller fall i decubitus-posisjon større enn 10 prosent eller behov for mekanisk ventilasjon.
- Kvinnelige forsøkspersoner må ikke ha til hensikt å bli gravide under studien. Kvinnelige forsøkspersoner som er i fertil alder (det vil si etter menarche til minst 1 år postmenopausal hvis de ikke anatomisk og fysiologisk er ute av stand til å bli gravide) må samtykke og forplikte seg til bruken av svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av varigheten av studien og i 30 dager etter slutten av studien, og være villig til å få utført ytterligere graviditetstester i løpet av studien. Akseptable metoder er definert som de som resulterer, alene eller i kombinasjon, i en lav feilrate (det vil si mindre enn 1 prosent per år) når de brukes konsekvent og riktig, for eksempel kirurgisk sterilisering, en intrauterin enhet eller hormonell prevensjon i kombinasjon med en barrieremetode.
- Mannlige forsøkspersoner med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke effektive prevensjonsmetoder under studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedisinen. Akseptable metoder inkluderer bruk av kondomer kombinert med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.
- Vilje til å overholde studieprotokollen, inkludert, men ikke begrenset til, alle studieprosedyrer, studiebesøk og etterlevelse av studiemedikamenter.
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med leversykdom eller leverfunksjonstestresultater (alaninaminotransferase [ALT], aspartattransaminase [AST] eller total bilirubin) større enn eller lik 2 ganger (2X) øvre normalgrense. Pasienter med transaminaser mer enn 2 ganger (2X) kan delta med godkjenning og overvåking av en lege som spesialiserer seg på levertoksisitet.
- Deltakelse i en tidligere utprøving av et undersøkelsesmiddel for primær mitokondriell sykdom innen 1 år før informert samtykke, eller bruk av annen undersøkelsesterapi innen 30 dager (eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før informert samtykke, eller deltakelse i andre kliniske studier innen 30 dager før informert samtykke, som etter studiesponsorens oppfatning kan potensielt forvirre resultater fra denne studien.
- Gravid (kvinner 10,0 år eller eldre vil ha en graviditetstest ved screening), eller ammende
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: doxecitin og doxribthymin (dT+dC)
Dette er en åpen studie med alle deltakerne i en arm.
Studiedeltakere vil ta doksecitin og doksribtimin opp til maksimalt 800 mg/kg/dag (400 mg/kg/dag doksecitin og 400 mg/kg/dag doksiribtimin).
|
En kombinasjon av doksecitin og doksribtimin administreres oralt i 3 like doser gitt med ca. 6 til 8 timers mellomrom. Dosen vil økes hvis toleranseprofilen er god.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet - Motoriske funksjonsvurderinger: Nevrologisk undersøkelse ved bruk av Medical Research Council (MRC Scale) skala for muskelstyrke
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Motorens funksjon vil bli målt ved hjelp av MRC-skalaen.
Skalaen gir et mål på muskelstyrke over et område fra 0 (ingen synlig muskelkontraksjon) til 5 (full styrke)
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effektivitet - vurdering av motorisk funksjon: 6-minutters gangtest
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Motorfunksjonen vil bli målt ved hjelp av 6-minutters gangtest (6MWT).
Gått avstand i meter over 6 minutter vil bli målt
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effektivitet – vurdering av motorisk funksjon: North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Motorisk funksjon vil bli vurdert ved hjelp av NSAA-skalaen.
NSAA er en skala med 17 elementer som graderer ytelsen til ulike funksjonelle aktiviteter på en skala gradert 0 (ikke i stand til å fullføre aktiviteten), 1 (fullfører aktiviteten uavhengig, men med modifikasjoner), og 2 (fullfører aktiviteten uten modifikasjoner)
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effektivitet - vurdering av motorfunksjon: 100 meter-tidshastighetstest
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Tid til å løpe 100 meter målt i sekunder (sek)
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effektivitet - vurderinger av motorisk funksjon: Tretthetsskalatest
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Motorisk funksjon vil bli vurdert Fatigue Scale test.
FACIT-tretthet er et 13-elements pasientrapportert resultatmål (spenner fra 0 til 52: 0 = veldig sliten, 52 = ikke i det hele tatt utmattet) som vurderer utmattelse i løpet av forrige uke
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effekt - Respirasjonsvurderinger målt ved spirometri
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effekt - Respirasjonsvurderinger: Bruk av ventilasjonsstøtte (bruk og type)
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Bruk og type mekanisk ventilasjon (MV) [bilevel positivt luftveistrykk (BiPAP) og/eller kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP)] per forsøksperson vil bli vurdert
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Effekt - Respirasjonsvurderinger: Tidspunkt for bruk av ventilasjonsstøtte
Tidsramme: Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
Totalt antall timer med bruk av mekanisk ventilasjon (MV) per fag vil bli vurdert
|
Dag 1, måned 1, 2, 3, 12, 15, 18, 21 og 24
|
|
Serum biomarkører: laktatnivåer
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Antall deltakere med normale vs unormale laktatnivåer målt i mmol/l
|
Inntil 24 måneder
|
|
Serumbiomarkører: vekst/differensieringsfaktor-15 (GDF15)
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Antall deltakere med normale vs unormale vekst/differensieringsfaktor-15 (GDF15) nivåer målt i mmol/l sammenlignet med normalområder
|
Inntil 24 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet som uønskede hendelser (AE)
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Antall deltakere som opplever uønskede hendelser (AE)
|
Inntil 24 måneder
|
|
Sikkerhet som alvorlige bivirkninger (SAE) uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Antall deltakere som opplever alvorlige bivirkninger (SAE)
|
Inntil 24 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i mtDNA-nivåene før og etter behandling
Tidsramme: 6 måneder
|
For å vurdere endring i nivåer av mitokondrielt DNA (mtDNA) vil det bli utført en muskelbiopsi med en nål før man går inn i studien og 6 måneder etter behandlingsstart
|
6 måneder
|
|
Endringer i maksimal oksygenforbruk (VO2 max) testen
Tidsramme: 6 måneder
|
En progressiv treningstest vil bli utført ved screening for å vurdere maksimalt oksygenforbruk (VO2 maks) ved bruk av et elektronisk bremset liggesykkelergometer.
|
6 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Cristina D Domínguez González, Dra., Hospital 12 de Octubre
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Dominguez-Gonzalez C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, Garone C, Aguirre-Rodriguez FJ, Donati MA, Kleinsteuber K, Marti I, Martin-Hernandez E, Morealejo-Aycinena JP, Munell F, Nascimento A, Kalko SG, Sardina MD, Alvarez Del Vayo C, Serrano O, Long Y, Tu Y, Levin B, Thompson JLP, Engelstad K, Uddin J, Torres-Torronteras J, Jimenez-Mallebrera C, Marti R, Paradas C, Hirano M. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann Neurol. 2019 Aug;86(2):293-303. doi: 10.1002/ana.25506. Epub 2019 Jun 17.
- Berardo A, Dominguez-Gonzalez C, Engelstad K, Hirano M. Advances in Thymidine Kinase 2 Deficiency: Clinical Aspects, Translational Progress, and Emerging Therapies. J Neuromuscul Dis. 2022;9(2):225-235. doi: 10.3233/JND-210786.
- Dominguez-Gonzalez C, Badosa C, Madruga-Garrido M, Marti I, Paradas C, Ortez C, Diaz-Manera J, Berardo A, Alonso-Perez J, Trifunov S, Cuadras D, Kalko SG, Blazquez-Bermejo C, Camara Y, Marti R, Mavillard F, Martin MA, Montoya J, Ruiz-Pesini E, Villarroya J, Montero R, Villarroya F, Artuch R, Hirano M, Nascimento A, Jimenez-Mallebrera C. Growth Differentiation Factor 15 is a potential biomarker of therapeutic response for TK2 deficient myopathy. Sci Rep. 2020 Jun 22;10(1):10111. doi: 10.1038/s41598-020-66940-8.
- Bermejo-Guerrero L, Hernandez-Voth A, Serrano-Lorenzo P, Blazquez A, Martin-Jimenez P, Martin MA, Dominguez-Gonzalez C. Remarkable clinical improvement with oral nucleoside treatment in a patient with adult-onset TK2 deficiency: A case report. Mitochondrion. 2024 May;76:101879. doi: 10.1016/j.mito.2024.101879. Epub 2024 Apr 9.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- LOTK2D
- 2024-510763-35-00 (Ctis)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .