Kliininen tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida ZE63-0302:n yksittäisten ja useiden nousevien annosten turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa terveillä vapaaehtoisilla

Sisällön kriteerit:

1. Hänen on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimien suorittamista, ja hänen on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen koko luonne ja tarkoitus, mukaan lukien mahdolliset riskit ja haittavaikutukset.
2. Aikuiset miehet ja naiset, 18-55-vuotiaat (mukaan lukien) seulonnassa.
3. Painoindeksi (BMI) ≥ 18,5 ja ≤ 32,0 kg/m2, ruumiinpaino (1 desimaalin tarkkuudella) ≥ 50,0 kg seulonnassa, sisällytetään pääryhmään kaikkien SAD- ja MAD-kohorttien osalta. BMI ≥ 30,0 ja ≤ 35,0 kg/m2, ruumiinpaino (1 desimaalin tarkkuudella) ≥ 50,0 kg seulonnassa, sisällytetään korkean BMI-ryhmään SAD-kohorttien 5 ja 7 osalta.

4. Lääketieteellisesti terve ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia (tutkijan näkemyksen mukaan) seulontakäynnillä ja ennen annostelua varmennustodistuksessa ilmoitettuina ajankohtina, mukaan lukien:

   1. Fyysinen tutkimus ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä.
   2. Systolinen verenpaine välillä 90 mmHg - 140 mmHg; diastolinen verenpaine välillä 40-90 mmHg.
   3. HR alueella 40-100 lyöntiä minuutissa vähintään 5 minuutin makuuasennossa
   4. Ruumiinlämpö (tympanic tai oraalinen) välillä 35,5–37,5 °C (mukaan lukien).
   5. Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä seerumin kemiallisissa, hematologisissa, hyytymis- ja virtsaanalyyseissä tutkijan arvioiden mukaan. Huomautus: SAD-kohortissa 6 ALT:n, AST:n, ALP:n ja gammaglutamyylitransferaasin (GGT) on oltava normaaleja (viitealueen sisällä).
   6. Kolminkertainen 12-kytkentäinen EKG (otettu sen jälkeen, kun vapaaehtoinen on ollut makuulla vähintään 5 minuuttia), QTcF ≤ 450 ms miehillä ja ≤ 470 ms naisilla eikä kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia.
5. Ole tupakoimaton (mukaan lukien tupakka, nikotiinikorvaushoito, sähkötupakka ja marihuana) vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista (itseraportoitu tutkijalle) seulontakäynnillä, päivänä -4 (vain SAD-kohortti 6) ja klo. sisäänkirjautuminen päivänä -1.

6. Naispuolisten vapaaehtoisten tulee:

   1. Olla ei-hedelmällinen eli kirurgisesti steriloitu (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa) tai postmenopausaalinen (jossa postmenopausaaliseksi määritellään kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, ja follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ) taso >40 IU/L seulontakäynnillä), tai
   2. Hedelmällisessä iässä olevan on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja, olemaan yrittämättä tulla raskaaksi ja jos hän on sukupuoliyhteydessä miespuolisen kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää kuukautta ennen seulontaa vähintään 30 päivään asti. viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
7. Vapaaehtoisten miespuolisten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ja jos he ovat sukupuoliyhteydessä naispuolisen kumppanin kanssa, joka voi tulla raskaaksi, heidän on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. .
8. Varaa sopiva laskimopääsy verinäytteitä varten.
9. Ole halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia tutkimusarviointeja ja noudattamaan protokollan aikataulua ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkittävän sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, munuais-, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen tai neurologinen sairaus, mukaan lukien mikä tahansa akuutti sairaus tai suuri leikkaus viimeisen 3 kuukauden aikana, tai esiintyminen PI:n mukaan kliinisesti merkittäväksi.
2. Akuutit infektiot tai tartunnat 4 viikon sisällä ennen annostusta tai nykyinen infektio, joka vaatii systeemisesti imeytyvää antibiootti-, sieni-, lois- tai viruslääkkeitä.
3. Mikä tahansa poikkeavuus tai sairaus, mukaan lukien maha-suolikanavan leikkaus, joka PI:n mielestä voi vaikuttaa tutkittavan lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, metaboliaan tai eliminoitumiseen, on olemassa tai on aiemmin ollut.
4. Kaikki pahanlaatuiset sairaudet viimeisen 5 vuoden aikana (ei sisällä kirurgisesti leikattua ihon okasolusyöpää tai tyvisolusyöpää).

5. Kaikki seulontalaboratoriotulokset, jotka ovat normaalin laboratorion vertailualueen ulkopuolella (jotka vahvistettiin toistuvissa testeissä) ja PI:n katsomia kliinisesti merkittävinä.

   Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai joilla on Gilbertin oireyhtymän mukainen hyperbilirubinemia, eivät ole tukikelpoisia.

6. Kliinisesti merkityksellinen immunosuppressio, joka johtuu, mutta ei niihin rajoittuen, immuunipuutostiloista, kuten tavallisesta muuttuvasta hypogammaglobulinemiasta.
7. Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden (esim. kortikosteroidit millä tahansa reitillä, metotreksaatti, atsatiopriini, syklosporiini) tai immunomoduloivien lääkkeiden (esim. interferoni) käyttö tai aikoo käyttää yksittäisen aineen 5 puoliintumisajan sisällä tai 28 päivän sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen annostelua tai opiskelun aikana.
8. Sellaisten aineiden (esim. greippi ja greippituotteet), joilla on kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta CYP3A4:n kanssa, tai sellaisten lääkkeiden käyttö, joilla voi olla merkittävää vaikutusta elinten toimintaan (esim. barbituraatit, omepratsoli, simetidiini) tutkimuksen aikana tai aikoo käyttää niitä 5 yksittäisen lääkkeen puoliintumisajan sisällä tai 28 päivän sisällä (kumpi on pidempi) ennen annostelua.
9. Aiemmat torsade de pointes -oireyhtymän riskitekijät (mukaan lukien suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen sydänkuolema) tai kliinisesti merkittävä rytmihäiriö.
10. Osallistuja suunnittelee leikkausta seulonnan ja EoS-käynnin välillä.
11. Positiiviset testitulokset aktiiviselle ihmisen immuunikatovirukselle (HIV-1 tai HIV-2), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille seulontakäynnillä.
12. Ruoansulatuskanavan, maksan, munuaisten tai muiden sairauksien esiintyminen tai seurauksia, joiden tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
13. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavaa käyttäen.
14. Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö historiassa viimeisen 2 vuoden aikana, miehillä yli 21 alkoholiyksikköä viikossa ja naisilla > 14 alkoholiyksikköä viikossa. Missä 1 yksikkö = 360 ml olutta, 150 ml viiniä tai 30 ml väkevää alkoholia.
15. Ei alkoholia 24 tunnin aikana ennen päivää -4 (vain SAD-kohortti 6) ja/tai sisäänkirjautumista (päivä -1).
16. Positiiviset huumeiden väärinkäytön, kotiniinin tai alkoholin hengitystestin tulokset seulontakäynnillä, päivänä -4 (vain SAD-kohortti 6) tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1).
17. Reseptilääkkeiden käyttö 14 päivän tai vähintään 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, mukaan lukien ehkäisyvalmisteet ja minkä tahansa reseptivapaan lääkkeen käyttö (mukaan lukien kasviperäiset tuotteet, ravintoaineet , ruokavalion apuaineet, vitamiinilisät, kivennäisaineet ja hormonilisät) 7 päivän tai vähintään 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, lukuun ottamatta parasetamolin satunnaista käyttöä (annokset 500 mg 6 tunnin välein tai enintään 2 g päivässä enintään 3 peräkkäisenä päivänä).
18. Osoittaneet kliinisesti merkittäviä (tarpeellinen interventio, esim. ensiapuun käynti, epinefriinin antaminen) allergisia reaktioita (esim. ruoka-, lääke- tai atooppiset reaktiot, astmakohtaukset), jotka tutkijan mielestä häiritsisivät vapaaehtoisen kykyä osallistua oikeudenkäyntiä
19. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
20. Kaikkien inaktivoitujen rokotusten käyttö 14 päivän sisällä tai elävien rokotusten käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista. Huomautus: Koehenkilöt, jotka on rokotettu COVID-19:tä tai influenssaa vastaan ​​vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista tai aikaisemmin, katsotaan kelpoisiksi ilmoittautumiseen niin kauan kuin heillä ei ole rokotuksen jälkeisiä kliinisiä oireita ja heillä on negatiivinen pikaantigeenitesti (jos COVID-19), ja niitä pidetään muuten terveinä.
21. Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä tai positiivinen virtsaraskaustesti (vahvistava seerumiraskaustesti) sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1).
22. Naiset, jotka imettävät tai suunnittelevat imetystä milloin tahansa tutkimuksen aikana.
23. Veren tai plasman luovutus 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai yli 500 ml:n kokoveren menetys 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai verensiirto 1 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
24. Tutkimuslääkkeen saaminen toisessa kliinisessä tutkimuksessa 60 päivän tai 5 tutkimusaineen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
25. Mikä tahansa muu tila tai aikaisempi hoito, joka tutkijoiden näkemyksen mukaan tekisi vapaaehtoisesta sopimattoman tähän tutkimukseen, mukaan lukien kyvyttömyys toimia täysin yhteistyössä tutkimusprotokollan vaatimusten kanssa tai todennäköisyys, että tutkimusvaatimuksia ei noudateta.

26. Mikä tahansa pitkä COVID-infektio (määritelty uusien oireiden jatkumisena tai kehittymisenä 3 kuukautta alkuperäisen SARS-CoV-2-infektion jälkeen, ja nämä oireet kestävät vähintään 2 kuukautta ilman muuta selitystä).

    Muut poissulkemiskriteerit vain SAD-kohortille 6:

27. Kliinisesti merkittävä yliherkkyys tai idiosynkraattinen reaktio itrakonatsolille tai muille atsoliyhdisteille tai joillekin inaktiivisille aineosille.
28. Kliinisesti merkittävä maksasairaus tai sen olemassaolo.