Estudio clínico destinado a evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de dosis ascendentes únicas y múltiples de ZE63-0302 en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y debe poder comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos.
2. Hombres y mujeres adultos, de 18 a 55 años (inclusive) en el momento de la proyección.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5 y ≤ 32,0 kg/m2, con un peso corporal (al 1 decimal) ≥ 50,0 kg en el momento del cribado, para incluirse en el grupo principal de todas las cohortes SAD y MAD. IMC ≥ 30,0 y ≤ 35,0 kg/m2, con un peso corporal (al 1 decimal) ≥ 50,0 kg en el momento del cribado, para ser incluido en el grupo de IMC alto para las cohortes 5 y 7 de SAD.

4. Médicamente sano sin anomalías clínicamente significativas (en opinión del investigador) en la visita de selección y antes de la dosificación en los momentos indicados en el SoA, que incluyen:

   1. Exploración física sin hallazgos clínicamente significativos.
   2. Presión arterial sistólica en el rango de 90 mm Hg a 140 mm Hg; presión arterial diastólica en el rango de 40 mm Hg a 90 mm Hg.
   3. FC en el rango de 40 a 100 lpm después de al menos 5 minutos en posición supina
   4. Temperatura corporal (timpánica u oral) en el rango de 35,5°C a 37,5°C (inclusive).
   5. No hay hallazgos clínicamente significativos en las pruebas de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina a juicio del investigador. Nota: para SAD Cohorte 6, ALT, AST, ALP y gamma-glutamil transferasa (GGT) deben ser normales (dentro del rango de referencia).
   6. ECG triplicado de 12 derivaciones (tomado después de que el voluntario haya estado en decúbito supino durante al menos 5 minutos) con un QTcF ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres y sin anomalías clínicamente significativas.
5. Ser no fumadores (incluido tabaco, terapia de reemplazo de nicotina, cigarrillos electrónicos y marihuana) durante al menos 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio (autoinformado al investigador) en la visita de selección, día -4 (solo cohorte 6 de SAD) y en check-in el día -1.

6. Las voluntarias deben:

   1. Estar en edad fértil, es decir, esterilizada quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la detección) o posmenopáusica (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa y una hormona folículo estimulante (FSH). ) nivel >40 UI/L en la visita de selección), o
   2. Si está en edad fértil, debe aceptar no donar óvulos, no intentar quedar embarazada y, si tiene relaciones sexuales con una pareja masculina, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable desde un mes antes de la evaluación hasta al menos 30 días. después de la última dosis del fármaco del estudio.
7. Los voluntarios masculinos deben aceptar no donar esperma y, si mantienen relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable desde la firma del formulario de consentimiento hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. .
8. Disponer de acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre.
9. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio y cumplir con el cronograma y las restricciones del protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas o neurológicas importantes, incluida cualquier enfermedad aguda o cirugía mayor en los últimos 3 meses que el IP determine que es clínicamente significativa.
2. Infecciones o infestaciones agudas dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación o infección actual que requiera medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios o antivirales de absorción sistémica.
3. Presencia o antecedentes de cualquier anomalía o enfermedad, incluida la cirugía gastrointestinal, que en opinión del IP pueda afectar la absorción, distribución, metabolismo o eliminación del fármaco del estudio.
4. Cualquier antecedente de enfermedad maligna en los últimos 5 años (excluye carcinoma de células escamosas o de células basales de piel resecado quirúrgicamente).

5. Cualquier resultado de laboratorio de detección fuera del rango normal de referencia de laboratorio (según lo confirmado mediante pruebas repetidas) y que el IP considere clínicamente significativo.

   Los participantes que tengan el síndrome de Gilbert o que tengan hiperbilirrubinemia compatible con el síndrome de Gilbert no serán elegibles.

6. Presencia de inmunosupresión clínicamente relevante debido a, entre otras, condiciones de inmunodeficiencia como la hipogammaglobulinemia variable común.
7. Uso o planes de usar inmunosupresores sistémicos (p. ej., corticosteroides por cualquier vía, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o medicamentos inmunomoduladores (p. ej., interferón) dentro de las 5 vidas medias del agente individual o dentro de los 28 días (lo que sea más largo) antes de la dosificación o durante el estudio.
8. Uso o planes de uso de agentes (p. ej., pomelo y productos de pomelo) que tengan una interacción clínicamente significativa con CYP3A4 o el uso de cualquier medicamento que pueda tener un impacto significativo en la función de los órganos (p. ej., barbitúricos, omeprazol, cimetidina) durante el estudio o dentro de las 5 vidas medias del agente individual o dentro de los 28 días (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
9. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca súbita) o arritmia clínicamente significativa.
10. El participante planea someterse a una cirugía entre la selección y la visita de EoS.
11. Resultados positivos de las pruebas del virus de la inmunodeficiencia humana activo (VIH-1 o VIH-2), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y los anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) en la visita de selección.
12. Presencia o secuelas de afecciones gastrointestinales, hepáticas, renales u otras afecciones que se sabe que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos.
13. Aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
14. Historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 2 años, definido como >21 unidades de alcohol por semana para hombres y >14 unidades de alcohol por semana para mujeres. Donde 1 unidad = 360 mL de cerveza, 150 mL de vino o 30 mL de licores.
15. No consumir alcohol en las 24 horas anteriores al día -4 (solo cohorte 6 de SAD) y/o al check-in (día -1).
16. Resultados positivos de la prueba de alcoholemia, cotinina o drogas de abuso en la visita de selección, día -4 (solo cohorte SAD 6) o en el check-in (día -1).
17. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días o al menos 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio, incluidos los anticonceptivos orales y el uso de cualquier medicamento de venta libre (incluidos productos a base de hierbas, productos nutricionales). , complementos dietéticos, suplementos vitamínicos, minerales y suplementos hormonales) dentro de los 7 días o al menos 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio, con la excepción del uso ocasional de paracetamol. (dosis de 500 mg hasta cada 6 horas o 2 g por día como máximo durante no más de 3 días consecutivos).
18. Reacciones alérgicas demostradas clínicamente significativas (intervención requerida, por ejemplo, visita a la sala de emergencias, administración de epinefrina) (por ejemplo, alimentos, medicamentos o reacciones atópicas, episodios asmáticos) que, en opinión del investigador, interferirían con la capacidad del voluntario para participar en el ensayo
19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio.
20. Uso de cualquier vacuna inactivada dentro de los 14 días, o cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Nota: Los sujetos vacunados contra COVID-19 o influenza dentro de al menos 2 semanas antes de la inscripción o antes se considerarán elegibles para la inscripción siempre que no presenten síntomas clínicos posteriores a la vacunación, tengan una prueba rápida de antígeno negativa (en el caso de COVID-19) y se consideran saludables.
21. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección o una prueba de embarazo en orina positiva (con prueba de embarazo en suero confirmatoria) en el check-in (Día -1).
22. Mujeres que están amamantando o planean amamantar en cualquier momento durante el estudio.
23. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o pérdida de sangre completa de más de 500 ml dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o recepción de una transfusión de sangre dentro de 1 año de la primera administración del fármaco del estudio.
24. Recibir un fármaco en investigación en otro ensayo clínico dentro de los 60 días o 5 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio.
25. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión de los investigadores, haría que el voluntario no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de cualquier requisito del estudio.

26. Cualquier antecedente de infección prolongada por COVID (definida por la continuación o el desarrollo de nuevos síntomas 3 meses después de la infección inicial por SARS-CoV-2, y estos síntomas duraron al menos 2 meses sin otra explicación).

    Criterios de exclusión adicionales solo para la cohorte 6 de SAD:

27. Historial o presencia de hipersensibilidad clínicamente significativa o reacción idiosincrásica al itraconazol u otros compuestos de azol, o cualquier ingrediente inactivo.
28. Historia o presencia de enfermedad hepática clínicamente significativa.