Klinische studie gericht op het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses ZE63-0302 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten.
2. Volwassen mannen en vrouwen, 18 tot en met 55 jaar oud bij screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 en ≤ 32,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht (tot 1 decimaal) ≥ 50,0 kg bij screening, op te nemen in de hoofdgroep voor alle SAD- en MAD-cohorten. BMI ≥ 30,0 en ≤ 35,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht (tot 1 decimaal) ≥ 50,0 kg bij screening, op te nemen in de hoge BMI-groep voor SAD-cohorten 5 en 7.

4. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen (naar de mening van de onderzoeker) tijdens het screeningsbezoek en voorafgaand aan de toediening op de tijdstippen aangegeven in de SoA, waaronder:

   1. Lichamelijk onderzoek zonder enige klinisch significante bevindingen.
   2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 mm Hg tot 140 mm Hg; diastolische bloeddruk in het bereik van 40 mm Hg tot 90 mm Hg.
   3. HR in het bereik van 40 tot 100 slagen per minuut na minimaal 5 minuten in rugligging
   4. Lichaamstemperatuur (tympanisch of oraal) in het bereik van 35,5°C tot 37,5°C (inclusief).
   5. Geen klinisch significante bevindingen in serumchemie-, hematologie-, coagulatie- en urineanalysetests, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Let op: voor SAD Cohort 6 moeten ALT, AST, ALP en gamma-glutamyltransferase (GGT) normaal zijn (binnen het referentiebereik).
   6. Drievoudig ECG met 12 afleidingen (genomen nadat de vrijwilliger ten minste 5 minuten op de rug heeft gelegen) met een QTcF ≤ 450 msec voor mannen en ≤ 470 msec voor vrouwen en zonder klinisch significante afwijkingen.
5. Niet-rokers zijn (inclusief tabak, nicotinevervangende therapie, e-sigaretten en marihuana) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (zelf gerapporteerd aan de onderzoeker) tijdens het screeningsbezoek, dag -4 (alleen SAD-cohort 6) en op inchecken op dag -1.

6. Vrouwelijke vrijwilligers moeten:

   1. Niet vruchtbaar zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie minstens 6 weken vóór screening) of postmenopauzaal (waarbij postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak, en een follikelstimulerend hormoon (FSH). ) niveau >40 IE/l tijdens het screeningsbezoek), of
   2. Als u zwanger kunt worden, moet u ermee instemmen geen eicellen te doneren, niet te proberen zwanger te worden en, als u geslachtsgemeenschap heeft met een mannelijke partner, akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode vanaf één maand vóór de screening tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
7. Mannelijke vrijwilligers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren en, als ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden, moeten ze akkoord gaan met het gebruik van een acceptabele anticonceptiemethode vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .
8. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor bloedafname.
9. Wees bereid en in staat om te voldoen aan alle onderzoeksbeoordelingen en houd u aan het protocolschema en de beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, long-, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of neurologische aandoeningen, inclusief elke acute ziekte of grote operatie in de afgelopen 3 maanden, waarvan de PI heeft vastgesteld dat deze klinisch significant is.
2. Acute infecties of parasitaire aandoeningen binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering of een huidige infectie waarvoor systemisch geabsorbeerde antibiotica, antischimmel-, antiparasitaire of antivirale medicijnen nodig zijn.
3. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van enige afwijking of ziekte, inclusief gastro-intestinale chirurgie, die naar de mening van de PI de absorptie, distributie, metabolisme of eliminatie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden.
4. Elke voorgeschiedenis van kwaadaardige ziekte in de afgelopen 5 jaar (exclusief operatief verwijderd plaveiselcelcarcinoom van de huid of basaalcelcarcinoom).

5. Elk screeningslaboratoriumresultaat buiten het normale laboratoriumreferentiebereik (zoals bevestigd bij herhaald testen) en dat door de PI als klinisch significant wordt beschouwd.

   Deelnemers met het Gilbert-syndroom, of die hyperbilirubinemie hebben die consistent is met het Gilbert-syndroom, komen niet in aanmerking.

6. Aanwezigheid van klinisch relevante immunosuppressie als gevolg van, maar niet beperkt tot, immunodeficiëntieaandoeningen zoals algemene variabele hypogammaglobulinemie.
7. Gebruik van of plannen voor gebruik van systemische immunosuppressiva (bijv. corticosteroïden via welke route dan ook, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine) of immunomodulerende medicijnen (bijv. interferon) binnen 5 halfwaardetijden van een afzonderlijk middel of binnen 28 dagen (welke langer is) voorafgaand aan de dosering of tijdens de studie.
8. Gebruik of plannen om middelen te gebruiken (bijv. grapefruit en grapefruitproducten) die een klinisch significante interactie hebben met CYP3A4 of het gebruik van medicijnen die een significante invloed kunnen hebben op de orgaanfunctie (bijv. barbituraten, omeprazol, cimetidine) tijdens het onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden van het individuele middel of binnen 28 dagen (welke het langst is) voorafgaand aan de dosering.
9. Voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes (waaronder een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotselinge hartdood) of klinisch significante aritmie.
10. De deelnemer is van plan een operatie te ondergaan tussen de screening en het EoS-bezoek.
11. Positieve testresultaten voor actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 of HIV-2), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antistoffen tegen het hepatitis C-virus (HCV) tijdens het screeningsbezoek.
12. Aanwezigheid of gevolgen van gastro-intestinale, lever-, nier- of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren.
13. Geschatte creatinineklaring < 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
14. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen twee jaar, gedefinieerd als >21 eenheden alcohol per week voor mannen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwen. Waarbij 1 eenheid = 360 ml bier, 150 ml wijn of 30 ml sterke drank.
15. Geen alcoholgebruik binnen 24 uur voorafgaand aan dag -4 (alleen SAD-cohort 6) en/of inchecken (dag -1).
16. Positieve drugsmisbruik-, cotinine- of alcoholademtestresultaten tijdens het screeningbezoek, dag -4 (alleen SAD-cohort 6) of bij het inchecken (dag -1).
17. Gebruik van voorgeschreven medicijnen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief orale anticonceptiva en gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (inclusief kruidenproducten, voedingssupplementen). dieethulpmiddelen, vitaminesupplementen, mineralen en hormoonsupplementen) binnen 7 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van de medicatie (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van het incidentele gebruik van paracetamol (doses van 500 mg maximaal elke 6 uur of maximaal 2 g per dag gedurende maximaal 3 opeenvolgende dagen).
18. Aangetoonde klinisch significante (vereiste interventie, bijv. bezoek aan de eerste hulp, toediening van epinefrine) allergische reacties (bijv. voedsel-, medicijn- of atopische reacties, astmatische episoden) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de vrijwilliger om deel te nemen aan het onderzoek zouden belemmeren. proces
19. Bekende overgevoeligheid voor één van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Gebruik van geïnactiveerde vaccinaties binnen 14 dagen, of van levende vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Personen die binnen ten minste 2 weken voorafgaand aan de inschrijving of eerder tegen COVID-19 of griep zijn gevaccineerd, komen in aanmerking voor inschrijving, zolang zij geen klinische symptomen vertonen na de vaccinatie en een negatieve snelle antigeentest hebben (in het geval dat van COVID-19), en worden verder als gezond beschouwd.
21. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve serumzwangerschapstest bij het screeningsbezoek of een positieve urinezwangerschapstest (met bevestigende serumzwangerschapstest) bij het inchecken (dag -1).
22. Vrouwen die op enig moment tijdens het onderzoek borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven.
23. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Het ontvangen van een onderzoeksgeneesmiddel in een ander klinisch onderzoek binnen 60 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de onderzoekers de vrijwilliger ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of de waarschijnlijkheid van niet-naleving van eventuele studievereisten.

26. Elke voorgeschiedenis van langdurige COVID-infectie (gedefinieerd door voortzetting of ontwikkeling van nieuwe symptomen 3 maanden na de initiële SARS-CoV-2-infectie, waarbij deze symptomen minstens 2 maanden aanhouden zonder andere verklaring).

    Aanvullende uitsluitingscriteria alleen voor SAD Cohort 6:

27. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op itraconazol of andere azolverbindingen, of op inactieve ingrediënten.
28. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante leverziekte.