Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einzelner und mehrfach aufsteigender Dosen von ZE63-0302 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Sie müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden, und Sie müssen in der Lage sein, die volle Art und den Zweck der Studie, einschließlich möglicher Risiken und Nebenwirkungen, zu verstehen.
2. Erwachsene Männer und Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings.
3. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,5 und ≤ 32,0 kg/m2, mit einem Körpergewicht (auf eine Dezimalstelle genau) ≥ 50,0 kg beim Screening, zur Aufnahme in die Hauptgruppe für alle SAD- und MAD-Kohorten. BMI ≥ 30,0 und ≤ 35,0 kg/m2, mit einem Körpergewicht (auf eine Dezimalstelle genau) ≥ 50,0 kg beim Screening, zur Aufnahme in die Gruppe mit hohem BMI für die SAD-Kohorten 5 und 7.

4. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anomalien (nach Meinung des Prüfarztes) beim Screening-Besuch und vor der Dosierung zu den in der SoA angegebenen Zeitpunkten, einschließlich:

   1. Körperliche Untersuchung ohne klinisch bedeutsame Befunde.
   2. Systolischer Blutdruck im Bereich von 90 mm Hg bis 140 mm Hg; diastolischer Blutdruck im Bereich von 40 mm Hg bis 90 mm Hg.
   3. Herzfrequenz im Bereich von 40 bis 100 Schlägen pro Minute nach mindestens 5 Minuten in Rückenlage
   4. Körpertemperatur (Trommelfell oder oral) im Bereich von 35,5 °C bis 37,5 °C (einschließlich).
   5. Keine klinisch signifikanten Befunde bei Serumchemie-, Hämatologie-, Gerinnungs- und Urinanalysetests nach Einschätzung des Prüfarztes. Hinweis: Für die SAD-Kohorte 6 müssen ALT, AST, ALP und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) normal sein (innerhalb des Referenzbereichs).
   6. Dreifaches 12-Kanal-EKG (aufgenommen, nachdem der Freiwillige mindestens 5 Minuten lang auf dem Rücken gelegen hat) mit einem QTcF ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen und ohne klinisch signifikante Anomalien.
5. Seien Sie Nichtraucher (einschließlich Tabak, Nikotinersatztherapie, E-Zigaretten und Marihuana) für mindestens 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (selbstberichtet an den Prüfarzt), beim Screening-Besuch, Tag -4 (nur SAD-Kohorte 6) und bei Check-in am Tag -1.

6. Weibliche Freiwillige müssen:

   1. Nicht gebärfähig sein, d. h. chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie mindestens 6 Wochen vor dem Screening) oder postmenopausal (wobei postmenopausal definiert ist als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und ein follikelstimulierendes Hormon (FSH) sein ) Wert >40 IU/L beim Screening-Besuch) oder
   2. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie zustimmen, keine Eizellen zu spenden, keinen Versuch zu unternehmen, schwanger zu werden, und müssen, wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner haben, zustimmen, ab einem Monat vor dem Screening bis mindestens 30 Tage lang eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
7. Männliche Freiwillige müssen zustimmen, kein Sperma zu spenden und, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin haben, die schwanger werden könnte, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden .
8. Für die Blutentnahme muss ein geeigneter venöser Zugang vorhanden sein.
9. Seien Sie bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen einzuhalten und den Protokollplan und die Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Vorhandensein einer signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen oder neurologischen Erkrankung, einschließlich aller akuten Erkrankungen oder größeren chirurgischen Eingriffe innerhalb der letzten 3 Monate, die vom PI als klinisch signifikant eingestuft wurden.
2. Akute Infektionen oder Befall innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung oder aktuelle Infektion, die eine systemische Aufnahme von Antibiotika, Antimykotika, Antiparasitika oder antiviralen Medikamenten erfordert.
3. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Anomalien oder Krankheiten, einschließlich Magen-Darm-Operationen, die nach Ansicht des PI die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen können.
4. Jegliche Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (ausgenommen chirurgisch resezierte Plattenepithelkarzinome der Haut oder Basalzellkarzinome).

5. Jedes Screening-Laborergebnis, das außerhalb des normalen Laborreferenzbereichs liegt (wie durch wiederholte Tests bestätigt) und vom PI als klinisch signifikant erachtet wird.

   Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom oder Hyperbilirubinämie im Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom sind nicht teilnahmeberechtigt.

6. Vorliegen einer klinisch relevanten Immunsuppression aufgrund von, aber nicht beschränkt auf, Immunschwächezuständen wie häufig variabler Hypogammaglobulinämie.
7. Verwendung oder geplante Anwendung systemischer immunsuppressiver (z. B. Kortikosteroide auf beliebigem Weg, Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin) oder immunmodulierender Medikamente (z. B. Interferon) innerhalb von 5 Halbwertszeiten des einzelnen Wirkstoffs oder innerhalb von 28 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung oder während des Studiums.
8. Verwendung oder geplante Verwendung von Wirkstoffen (z. B. Grapefruit und Grapefruitprodukten), die eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit CYP3A4 haben, oder Verwendung von Medikamenten, die einen signifikanten Einfluss auf die Organfunktion haben könnten (z. B. Barbiturate, Omeprazol, Cimetidin) während der Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des einzelnen Wirkstoffs oder innerhalb von 28 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung.
9. Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (einschließlich einer Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod) oder klinisch signifikanter Arrhythmie.
10. Der Teilnehmer plant eine Operation zwischen dem Screening und dem EoS-Besuch.
11. Positive Testergebnisse für aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV-1 oder HIV-2), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper beim Screening-Besuch.
12. Vorliegen oder Folgeerscheinungen von Magen-Darm-, Leber-, Nieren- oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
13. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.
14. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren, definiert als >21 Einheiten Alkohol pro Woche für Männer und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für Frauen. Wobei 1 Einheit = 360 ml Bier, 150 ml Wein oder 30 ml Spirituosen.
15. Kein Alkoholkonsum innerhalb von 24 Stunden vor Tag -4 (nur SAD-Kohorte 6) und/oder Check-in (Tag -1).
16. Positive Ergebnisse bei Drogen-, Cotinin- oder Alkohol-Atemtests beim Screening-Besuch, Tag -4 (nur SAD-Kohorte 6) oder beim Check-in (Tag -1).
17. Verwendung aller verschreibungspflichtigen Medikamente innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, einschließlich oraler Kontrazeptiva und Verwendung aller rezeptfreien Medikamente (einschließlich pflanzlicher Produkte, Nahrungsergänzungsmittel). , Diäthilfsmittel, Vitaminpräparate, Mineralien und Hormonpräparate) innerhalb von 7 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme der gelegentlichen Einnahme von Paracetamol (Dosen von 500 mg bis zu alle 6 Stunden oder maximal 2 g pro Tag an nicht mehr als 3 aufeinanderfolgenden Tagen).
18. Nachgewiesene klinisch signifikante (erforderliche Intervention, z. B. Besuch in der Notaufnahme, Verabreichung von Adrenalin) allergische Reaktionen (z. B. Nahrungsmittel-, Arzneimittel- oder atopische Reaktionen, asthmatische Episoden), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme daran beeinträchtigen würden Versuch
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments.
20. Verwendung von inaktivierten Impfungen innerhalb von 14 Tagen oder von Lebendimpfungen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Hinweis: Personen, die innerhalb von mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung oder früher gegen COVID-19 oder Influenza geimpft wurden, gelten als zur Einschreibung berechtigt, sofern sie keine klinischen Symptome nach der Impfung aufweisen und einen negativen Antigen-Schnelltest haben (in diesem Fall). von COVID-19) und gelten ansonsten als gesund.
21. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch oder ein positiver Urin-Schwangerschaftstest (mit bestätigendem Serum-Schwangerschaftstest) beim Check-in (Tag -1).
22. Frauen, die zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie stillen oder stillen möchten.
23. Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Verlust von mehr als 500 ml Vollblut innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb eines Jahres nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
24. Erhalt eines Prüfpräparats in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 60 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
25. Jede andere Erkrankung oder vorherige Therapie, die nach Ansicht der Prüfärzte den Freiwilligen für diese Studie ungeeignet machen würde, einschließlich der Unfähigkeit, vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zusammenzuarbeiten, oder der Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen.

26. Jede Vorgeschichte einer langen COVID-Infektion (definiert durch das Fortbestehen oder die Entwicklung neuer Symptome 3 Monate nach der ersten SARS-CoV-2-Infektion, wobei diese Symptome ohne andere Erklärung mindestens 2 Monate anhalten).

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für SAD-Kohorte 6:

27. Vorgeschichte oder Vorliegen einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit oder eigenwilligen Reaktion auf Itraconazol oder andere Azolverbindungen oder andere inaktive Inhaltsstoffe.
28. Anamnese oder Vorliegen einer klinisch signifikanten Lebererkrankung.