Estudo clínico com objetivo de avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de doses ascendentes únicas e múltiplas de ZE63-0302 em voluntários saudáveis

Critérios de inclusão:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito antes de quaisquer atividades relacionadas ao estudo serem realizadas e deve ser capaz de compreender toda a natureza e propósito do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos.
2. Homens e mulheres adultos, de 18 a 55 anos de idade (inclusive) na triagem.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 kg/m2, com peso corporal (até 1 casa decimal) ≥ 50,0 kg na triagem, a ser incluído no grupo principal para todas as coortes de TAS e MAD. IMC ≥ 30,0 e ≤ 35,0 kg/m2, com peso corporal (até 1 casa decimal) ≥ 50,0 kg na triagem, para ser incluído no grupo de IMC alto para SAD Coortes 5 e 7.

4. Medicamente saudável, sem anormalidades clinicamente significativas (na opinião do Investigador) na visita de triagem e antes da dosagem nos momentos indicados no SoA, incluindo:

   1. Exame físico sem achados clinicamente significativos.
   2. Pressão arterial sistólica na faixa de 90 mm Hg a 140 mm Hg; pressão arterial diastólica na faixa de 40 mm Hg a 90 mm Hg.
   3. FC na faixa de 40 a 100 bpm após pelo menos 5 minutos em posição supina
   4. Temperatura corporal (timpânica ou oral) na faixa de 35,5°C a 37,5°C (inclusive).
   5. Nenhum achado clinicamente significativo nos testes de química sérica, hematologia, coagulação e urinálise, conforme julgado pelo investigador. Nota: para a Coorte 6 do SAD, ALT, AST, ALP e gama-glutamil transferase (GGT) devem estar normais (dentro do intervalo de referência).
   6. ECG triplicado de 12 derivações (realizado após o voluntário estar em posição supina por pelo menos 5 minutos) com QTcF ≤ 450 mseg para homens e ≤ 470 mseg para mulheres e sem anormalidades clinicamente significativas.
5. Ser não fumantes (incluindo tabaco, terapia de reposição de nicotina, cigarros eletrônicos e maconha) por pelo menos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo (auto-relatado ao investigador) na visita de triagem, Dia -4 (apenas Coorte 6 do SAD) e em check-in no Dia -1.

6. As voluntárias devem:

   1. Estar sem potencial para engravidar, ou seja, esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da triagem) ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um hormônio folículo-estimulante (FSH) ) nível >40 UI/L na consulta de triagem), ou
   2. Se tiver potencial para engravidar, deve concordar em não doar óvulos, não tentar engravidar e, se tiver relações sexuais com um parceiro masculino, deve concordar em usar um método contraceptivo aceitável desde um mês antes da triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
7. Os voluntários do sexo masculino devem concordar em não doar esperma e, se tiverem relações sexuais com uma parceira que possa engravidar, devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável desde a assinatura do termo de consentimento até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo .
8. Tenha acesso venoso adequado para coleta de sangue.
9. Estar disposto e ser capaz de cumprir todas as avaliações do estudo e aderir ao cronograma e às restrições do protocolo.

Critérios de exclusão:

1. História ou presença de doenças cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renais, hematológicas, gastrointestinais, endócrinas, imunológicas, dermatológicas ou neurológicas significativas, incluindo qualquer doença aguda ou cirurgia de grande porte nos últimos 3 meses determinada pelo PI como clinicamente significativa.
2. Infecções agudas ou infestações nas 4 semanas anteriores à administração ou infecção atual que requer antibióticos, antifúngicos, antiparasitários ou medicamentos antivirais absorvidos sistemicamente.
3. Presença ou história de qualquer anormalidade ou doença, incluindo cirurgia gastrointestinal, que na opinião do PI pode afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação do medicamento em estudo.
4. Qualquer história de doença maligna nos últimos 5 anos (exclui células escamosas ou carcinoma basocelular de pele ressecada cirurgicamente).

5. Qualquer resultado laboratorial de triagem fora do intervalo de referência laboratorial normal (conforme confirmado após testes repetidos) e considerado clinicamente significativo pelo PI.

   Os participantes com síndrome de Gilbert ou com hiperbilirrubinemia consistente com a síndrome de Gilbert não serão elegíveis.

6. Presença de imunossupressão clinicamente relevante, mas não limitada a, condições de imunodeficiência, como hipogamaglobulinemia comum variável.
7. Uso ou planos de uso de imunossupressores sistêmicos (por exemplo, corticosteróides por qualquer via, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) ou medicamentos imunomoduladores (por exemplo, interferon) dentro de 5 meias-vidas do agente individual ou dentro de 28 dias (o que for mais longo) antes da dosagem ou durante o estudo.
8. Uso ou planos de uso de agentes (por exemplo, toranja e produtos de toranja) que tenham interação clinicamente significativa com o CYP3A4 ou o uso de quaisquer medicamentos que possam ter um impacto significativo na função do órgão (por exemplo, barbitúricos, omeprazol, cimetidina) durante o estudo ou dentro de 5 meias-vidas de agente individual ou dentro de 28 dias (o que for mais longo) antes da dosagem.
9. História de fatores de risco para torsades de pointes (incluindo história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita) ou arritmia clinicamente significativa.
10. O participante está planejando fazer uma cirurgia entre a triagem e a visita do EoS.
11. Resultados de teste positivos para vírus da imunodeficiência humana ativa (HIV-1 ou HIV-2), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) na consulta de triagem.
12. Presença ou sequelas de doenças gastrointestinais, hepáticas, renais ou outras condições conhecidas por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos.
13. Clearance de creatinina estimada < 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
14. História de qualquer abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos definido como >21 unidades de álcool por semana para homens e >14 unidades de álcool por semana para mulheres. Onde 1 unidade = 360 mL de cerveja, 150 mL de vinho ou 30 mL de destilado.
15. Nenhum consumo de álcool nas 24 horas anteriores ao Dia -4 (apenas SAD Coorte 6) e/ou check-in (Dia -1).
16. Resultados positivos do teste de bafômetro para drogas de abuso, cotinina ou álcool na consulta de triagem, Dia -4 (apenas Coorte SAD 6) ou no check-in (Dia -1).
17. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo, incluindo contraceptivos orais e uso de qualquer medicamento de venda livre (incluindo produtos fitoterápicos, nutricionais , auxiliares dietéticos, suplementos vitamínicos, minerais e suplementos hormonais) dentro de 7 dias ou pelo menos 5 meias-vidas da medicação (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo, com exceção do uso ocasional de paracetamol (doses de 500 mg a cada 6 horas ou 2 g por dia no máximo durante não mais que 3 dias consecutivos).
18. Reações alérgicas clinicamente significativas demonstradas (intervenção necessária, por exemplo, visita ao pronto-socorro, administração de epinefrina) (por exemplo, alimentos, medicamentos ou reações atópicas, episódios asmáticos) que, na opinião do Investigador, interfeririam na capacidade do voluntário de participar do julgamento
19. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo.
20. Uso de quaisquer vacinas inativadas dentro de 14 dias, ou quaisquer vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Nota: Indivíduos vacinados para COVID-19 ou influenza dentro de pelo menos 2 semanas antes da inscrição ou antes serão considerados elegíveis para inscrição, desde que não apresentem sintomas clínicos pós-vacinação, tenham um teste rápido de antígeno negativo (no caso da COVID-19) e são considerados saudáveis.
21. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico positivo na consulta de triagem ou um teste de gravidez de urina positivo (com teste de gravidez sérico confirmatório) no check-in (Dia -1).
22. Mulheres que estão amamentando ou planejando amamentar a qualquer momento durante o estudo.
23. Doação de sangue ou plasma nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou perda de sangue total superior a 500 mL nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou recebimento de uma transfusão de sangue no prazo de 1 ano após a primeira administração do medicamento do estudo.
24. Receber um medicamento experimental em outro ensaio clínico dentro de 60 dias ou 5 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento em estudo.
25. Qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião dos investigadores, tornaria o voluntário inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de descumprimento de quaisquer requisitos do estudo.

26. Qualquer história de infecção longa por COVID (definida pela continuação ou desenvolvimento de novos sintomas 3 meses após a infecção inicial por SARS-CoV-2, com estes sintomas durando pelo menos 2 meses sem outra explicação).

    Critérios de exclusão adicionais apenas para a Coorte 6 do SAD:

27. História ou presença de hipersensibilidade clinicamente significativa ou reação idiossincrática ao itraconazol ou outros compostos azólicos, ou quaisquer ingredientes inativos.
28. História ou presença de doença hepática clinicamente significativa.