Klinisk undersøgelse, der sigter mod at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​enkelte og multiple stigende doser af ZE63-0302 hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

1. Skal have givet skriftligt informeret samtykke, før nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter udføres, og skal være i stand til at forstå forsøgets fulde karakter og formål, herunder mulige risici og negative virkninger.
2. Voksne mænd og kvinder i alderen 18 til 55 år (inklusive) ved screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 og ≤ 32,0 kg/m2, med en kropsvægt (til 1 decimal) ≥ 50,0 kg ved screening, inkluderet i hovedgruppen for alle SAD- og MAD-kohorter. BMI ≥ 30,0 og ≤ 35,0 kg/m2, med en kropsvægt (til 1 decimal) ≥ 50,0 kg ved screening, der skal inkluderes i høj BMI-gruppen for SAD kohorte 5 og 7.

4. Medicinsk rask uden klinisk signifikante abnormiteter (efter investigatorens mening) ved screeningsbesøget og før dosering på de tidspunkter, der er angivet i SoA, herunder:

   1. Fysisk undersøgelse uden klinisk signifikante fund.
   2. systolisk blodtryk i området fra 90 mm Hg til 140 mm Hg; diastolisk blodtryk i intervallet 40 mm Hg til 90 mm Hg.
   3. HR i intervallet 40 til 100 slag/min efter mindst 5 minutter i liggende stilling
   4. Kropstemperatur (tympanisk eller oral) i området 35,5°C til 37,5°C (inklusive).
   5. Ingen klinisk signifikante fund i serumkemi-, hæmatologi-, koagulations- og urinanalysetest som vurderet af investigator. Bemærk: for SAD kohorte 6 skal ALT, AST, ALP og gamma-glutamyl transferase (GGT) være normale (inden for referenceområdet).
   6. Tredobbelt 12-aflednings-EKG (taget efter den frivillige har ligget på ryggen i mindst 5 minutter) med en QTcF ≤ 450 msek for mænd og ≤ 470 msek for kvinder og ingen klinisk signifikante abnormiteter.
5. Vær ikke-rygere (inklusive tobak, nikotinerstatningsterapi, e-cigaretter og marihuana) i mindst 3 måneder før første studiemedicinsadministration (selvrapporteret til efterforskeren) ved screeningsbesøg, dag -4 (kun SAD kohorte 6) og kl. check-in på dag -1.

6. Kvindelige frivillige skal:

   1. kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi mindst 6 uger før screening) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og et follikelstimulerende hormon (FSH) ) niveau >40 IE/L ved screeningsbesøget), eller
   2. Hvis man er i den fødedygtige alder, skal man acceptere ikke at donere æg, ikke at forsøge at blive gravid, og hvis man deltager i samleje med en mandlig partner, skal man acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra en måned før screening indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Mandlige frivillige skal indvillige i ikke at donere sæd, og hvis de deltager i samleje med en kvindelig partner, der kan blive gravid, skal de acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet .
8. Har passende venøs adgang til blodprøvetagning.
9. Være villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og overholde protokollens tidsplan og begrænsninger.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af signifikant kardiovaskulær, pulmonal, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller neurologisk sygdom, inklusive enhver akut sygdom eller større operation inden for de seneste 3 måneder, som er bestemt af PI til at være klinisk signifikant.
2. Akutte infektioner eller angreb inden for 4 uger før dosering eller nuværende infektion, der kræver systemisk absorberet antibiotika, svampedræbende, antiparasitære eller antivirale lægemidler.
3. Tilstedeværelse eller historie af enhver abnormitet eller sygdom, herunder gastrointestinal kirurgi, som efter PI's mening kan påvirke absorption, distribution, metabolisme eller eliminering af undersøgelseslægemidlet.
4. Enhver anamnese med ondartet sygdom inden for de sidste 5 år (ekskluderer kirurgisk resekeret hudpladecelle- eller basalcellekarcinom).

5. Ethvert screeningslaboratorieresultat uden for det normale laboratoriereferenceområde (som bekræftet ved gentagne tests) og vurderet som klinisk signifikant af PI.

   Deltagere, der har Gilberts syndrom, eller som har hyperbilirubinæmi i overensstemmelse med Gilberts syndrom, vil ikke være berettigede.

6. Tilstedeværelse af klinisk relevant immunsuppression fra, men ikke begrænset til, immundefekttilstande såsom almindelig variabel hypogammaglobulinæmi.
7. Brug af eller planlægger at bruge systemisk immunsuppressiv (f.eks. kortikosteroider ad en hvilken som helst måde, methotrexat, azathioprin, cyclosporin) eller immunmodulerende medicin (f.eks. interferon) inden for 5 halveringstider af det enkelte middel eller inden for 28 dage (alt efter hvad der er længst) før dosering eller under studiet.
8. Brug af eller planlægger at bruge midler (f.eks. grapefrugt og grapefrugtprodukter), der har klinisk signifikant interaktion med CYP3A4, eller brugen af ​​medicin, der kan have en væsentlig indvirkning på organfunktionen (f.eks. barbiturater, omeprazol, cimetidin) under undersøgelsen eller inden for 5 halveringstider af det enkelte middel eller inden for 28 dage (alt efter hvad der er længst) før dosering.
9. Anamnese med risikofaktorer for torsade de pointes (herunder en familiehistorie med lang QT-syndrom eller pludselig hjertedød) eller klinisk signifikant arytmi.
10. Deltageren planlægger at blive opereret mellem screening og EoS-besøget.
11. Positive testresultater for aktivt humant immundefektvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistoffer ved screeningsbesøget.
12. Tilstedeværelse eller følgevirkninger af mave-tarm-, lever-, nyre- eller andre tilstande, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
13. Estimeret kreatininclearance < 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen.
14. Historie om stof- eller alkoholmisbrug inden for de seneste 2 år defineret som >21 enheder alkohol om ugen for mænd og >14 enheder alkohol om ugen for kvinder. Hvor 1 enhed = 360 mL øl, 150 mL vin eller 30 mL spiritus.
15. Intet alkoholforbrug inden for 24 timer før dag -4 (kun SAD-kohorte 6) og/eller check-in (dag -1).
16. Positive misbrugsstoffer, kotinin- eller alkoholudåndingstestresultater ved screeningsbesøget, dag -4 (kun SAD kohorte 6) eller ved check-in (dag -1).
17. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) forud for den første administration af studielægemidlet, inklusive orale præventionsmidler og brug af enhver håndkøbsmedicin (inklusive urteprodukter, ernæringsmidler , kosthjælpemidler, vitamintilskud, mineraler og hormontilskud) inden for 7 dage eller mindst 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) før indgivelse af første undersøgelseslægemiddel, med undtagelse af lejlighedsvis brug af paracetamol (doser på 500 mg op til hver 6. time eller maksimalt 2 g pr. dag i højst 3 på hinanden følgende dage).
18. Påvist klinisk signifikante (påkrævet intervention, f.eks. skadestuebesøg, adrenalinadministration) allergiske reaktioner (f.eks. mad-, lægemiddel- eller atopiske reaktioner, astmatiske episoder), som efter investigators mening ville forstyrre den frivilliges evne til at deltage i forsøg
19. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelingredienser.
20. Brug af inaktiverede vaccinationer inden for 14 dage, eller enhver levende vaccination inden for 30 dage før den første administration af studielægemidlet. Bemærk: Forsøgspersoner, der er vaccineret for COVID-19 eller influenza inden for mindst 2 uger før tilmelding eller tidligere, vil blive betragtet som kvalificerede til tilmelding, så længe de ikke har kliniske symptomer efter vaccination, har en negativ hurtig antigentest (i tilfældet af COVID-19), og anses ellers for sunde.
21. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv serumgraviditetstest ved screeningsbesøget eller en positiv uringraviditetstest (med bekræftende serumgraviditetstest) ved check-in (Dag -1).
22. Kvinder, der ammer eller planlægger at amme på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
23. Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før første forsøgslægemiddeladministration eller tab af fuldblod på mere end 500 ml inden for 30 dage før første undersøgelseslægemiddeladministration eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år efter første undersøgelseslægemiddeladministration.
24. Modtagelse af et forsøgslægemiddel i et andet klinisk forsøg inden for 60 dage eller 5 halveringstider af forsøgsmidlet (alt efter hvad der er længst) før den første undersøgelseslægemiddeladministration.
25. Enhver anden tilstand eller tidligere terapi, som efter efterforskernes mening ville gøre den frivillige uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav.

26. Enhver historie med langvarig COVID-infektion (defineret ved fortsættelse eller udvikling af nye symptomer 3 måneder efter den første SARS-CoV-2-infektion, hvor disse symptomer varer i mindst 2 måneder uden anden forklaring).

    Yderligere eksklusionskriterier kun for SAD-kohorte 6:

27. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på itraconazol eller andre azolforbindelser eller inaktive ingredienser.
28. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant leversygdom.