Klinisk studie som syftar till att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för enstaka och multipla stigande doser av ZE63-0302 hos friska frivilliga

Inklusionskriterier:

1. Måste ha gett skriftligt informerat samtycke innan någon studierelaterade aktiviteter utförs och måste kunna förstå hela karaktären och syftet med försöket, inklusive möjliga risker och negativa effekter.
2. Vuxna män och kvinnor, 18 till 55 år (inklusive) vid screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 och ≤ 32,0 kg/m2, med en kroppsvikt (till 1 decimal) ≥ 50,0 kg vid screening, att inkluderas i huvudgruppen för alla SAD- och MAD-kohorter. BMI ≥ 30,0 och ≤ 35,0 kg/m2, med en kroppsvikt (till 1 decimal) ≥ 50,0 kg vid screening, för att inkluderas i den höga BMI-gruppen för SAD-kohorter 5 och 7.

4. Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta avvikelser (enligt utredarens åsikt) vid screeningbesöket och före dosering vid de tidpunkter som anges i SoA, inklusive:

   1. Fysisk undersökning utan några kliniskt signifikanta fynd.
   2. systoliskt blodtryck i intervallet 90 mm Hg till 140 mm Hg; diastoliskt blodtryck i intervallet 40 mm Hg till 90 mm Hg.
   3. HR i intervallet 40 till 100 bpm efter minst 5 minuter i ryggläge
   4. Kroppstemperatur (tympanisk eller oral) i intervallet 35,5°C till 37,5°C (inklusive).
   5. Inga kliniskt signifikanta fynd i serumkemi, hematologi, koagulation och urinanalys enligt bedömningen av utredaren. Obs: för SAD-kohort 6 måste ALT, AST, ALP och gamma-glutamyltransferas (GGT) vara normala (inom referensintervallet).
   6. Tredubblat 12-avlednings-EKG (taget efter att den frivilliga har legat på rygg i minst 5 minuter) med QTcF ≤ 450 msek för män och ≤ 470 msek för kvinnor och inga kliniskt signifikanta avvikelser.
5. Var icke-rökare (inklusive tobak, nikotinersättningsterapi, e-cigaretter och marijuana) i minst 3 månader före första studieläkemedelsadministration (självrapporterad till utredaren) vid screeningbesök, dag -4 (endast SAD-kohort 6) och kl. incheckning dag -1.

6. Kvinnliga volontärer måste:

   1. Vara i icke fertil ålder, d.v.s. kirurgiskt steriliserad (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 veckor före screening) eller postmenopausal (där postmenopausal definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak, och ett follikelstimulerande hormon (FSH) ) nivå >40 IE/L vid screeningbesöket), eller
   2. Om i fertil ålder måste gå med på att inte donera ägg, att inte försöka bli gravid och, om man deltar i sexuellt umgänge med en manlig partner, måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från en månad före screening till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
7. Manliga frivilliga måste gå med på att inte donera spermier och, om de deltar i sexuellt umgänge med en kvinnlig partner som kan bli gravid, måste de gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från undertecknandet av samtyckesformuläret till minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet .
8. Ha lämplig venös tillgång för blodprovstagning.
9. Var villig och kapabel att följa alla studiebedömningar och följa protokollschemat och restriktioner.

Uteslutningskriterier:

1. Historik eller förekomst av betydande kardiovaskulär, lung-, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrina, immunologiska, dermatologiska eller neurologiska sjukdomar, inklusive någon akut sjukdom eller större operation under de senaste 3 månaderna som av PI fastställts vara kliniskt signifikanta.
2. Akuta infektioner eller angrepp inom 4 veckor före dosering eller aktuell infektion som kräver systemiskt absorberade antibiotika, svampdödande, antiparasitära eller antivirala läkemedel.
3. Närvaro eller historia av någon abnormitet eller sjukdom, inklusive gastrointestinal kirurgi, som enligt PI kan påverka absorption, distribution, metabolism eller eliminering av studieläkemedlet.
4. Eventuell anamnes på malign sjukdom under de senaste 5 åren (exklusive kirurgiskt resekerade skivepitel- eller basalcellscancer).

5. Alla screeninglaboratorieresultat utanför det normala laboratoriereferensintervallet (som bekräftats vid upprepade tester) och bedöms som kliniskt signifikanta av PI.

   Deltagare som har Gilberts syndrom, eller som har hyperbilirubinemi förenlig med Gilberts syndrom, kommer inte att vara berättigade.

6. Förekomst av kliniskt relevant immunsuppression från, men inte begränsat till, immunbristtillstånd såsom vanlig variabel hypogammaglobulinemi.
7. Användning av eller planerar att använda systemiska immunsuppressiva (t.ex. kortikosteroider på valfri väg, metotrexat, azatioprin, ciklosporin) eller immunmodulerande läkemedel (t.ex. interferon) inom 5 halveringstider av individuellt medel eller inom 28 dagar (beroende på vilket som är längst) före dosering eller under studietiden.
8. Användning av eller planerar att använda medel (t.ex. grapefrukt och grapefruktprodukter) som har kliniskt signifikant interaktion med CYP3A4 eller användning av någon medicin som kan ha en betydande inverkan på organfunktionen (t.ex. barbiturater, omeprazol, cimetidin) under studien eller inom 5 halveringstider av individuellt medel eller inom 28 dagar (beroende på vilket som är längst) före dosering.
9. Anamnes med riskfaktorer för torsade de pointes (inklusive en familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd) eller kliniskt signifikant arytmi.
10. Deltagaren planerar att opereras mellan screening och EoS-besöket.
11. Positiva testresultat för aktivt humant immunbristvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikroppar vid screeningbesöket.
12. Närvaro eller följd av gastrointestinala, lever, njure eller andra tillstånd som är kända för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
13. Beräknad kreatininclearance < 60 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln.
14. Historik av något drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 2 åren definierat som >21 enheter alkohol per vecka för män och >14 enheter alkohol per vecka för kvinnor. Där 1 enhet = 360 mL öl, 150 mL vin eller 30 mL sprit.
15. Ingen alkoholkonsumtion inom 24 timmar före dag -4 (endast SAD Cohort 6) och/eller incheckning (dag -1).
16. Positiva droger av missbruk, kotinin eller alkohol utandningstestresultat vid screeningbesöket, dag -4 (endast SAD kohort 6) eller vid incheckning (dag -1).
17. Användning av eventuella receptbelagda läkemedel inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första administreringen av studieläkemedlet, inklusive orala preventivmedel och användning av receptfria läkemedel (inklusive växtbaserade produkter, näringsämnen , diethjälpmedel, vitamintillskott, mineraler och hormontillskott) inom 7 dagar eller minst 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före administrering av första studieläkemedlet, med undantag för tillfällig användning av paracetamol (doser på 500 mg upp till var 6:e ​​timme eller maximalt 2 g per dag under högst 3 dagar i följd).
18. Påvisade kliniskt signifikanta (krävd intervention, t.ex. akutbesök, adrenalinadministration) allergiska reaktioner (t.ex. mat-, läkemedels- eller atopiska reaktioner, astmatiska episoder) som, enligt utredarens åsikt, skulle störa frivillighetens förmåga att delta i rättegång
19. Känd överkänslighet mot någon av studieläkemedlets ingredienser.
20. Användning av eventuella inaktiverade vaccinationer inom 14 dagar, eller alla levande vaccinationer inom 30 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Obs: Försökspersoner som vaccinerats mot covid-19 eller influensa inom minst 2 veckor före inskrivningen eller tidigare kommer att anses vara berättigade till inskrivning så länge de inte uppvisar kliniska symtom efter vaccinationen, har ett negativt snabbt antigentest (i detta fall av covid-19), och anses vara friska i övrigt.
21. För fertila kvinnor ett positivt serumgraviditetstest vid screeningbesöket eller ett positivt uringraviditetstest (med bekräftande serumgraviditetstest) vid incheckning (Dag -1).
22. Kvinnor som ammar eller planerar att amma när som helst under studien.
23. Donation av blod eller plasma inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller förlust av helblod på mer än 500 ml inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller mottagande av en blodtransfusion inom 1 år efter första studieläkemedlets administrering.
24. Att få ett prövningsläkemedel i en annan klinisk prövning inom 60 dagar eller 5 halveringstider från prövningsmedlet (beroende på vilket som är längre) före den första studieläkemedlets administrering.
25. Alla andra tillstånd eller tidigare terapier som enligt utredarna skulle göra volontären olämplig för denna studie, inklusive oförmåga att samarbeta fullt ut med kraven i studieprotokollet eller sannolikheten för att eventuella studiekrav inte uppfylls.

26. Eventuell historia av långvarig covid-infektion (definierad av fortsättning eller utveckling av nya symtom 3 månader efter den initiala SARS-CoV-2-infektionen, med dessa symtom som varar i minst 2 månader utan någon annan förklaring).

    Ytterligare uteslutningskriterier endast för SAD-kohort 6:

27. Historik eller närvaro av kliniskt signifikant överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot itrakonazol eller andra azolföreningar, eller någon inaktiv ingrediens.
28. Historik eller förekomst av kliniskt signifikant leversjukdom.