Studio clinico volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di dosi ascendenti singole e multiple di ZE63-0302 in volontari sani

Criteri di inclusione:

1. Deve aver dato il consenso informato scritto prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, compresi i possibili rischi ed effetti avversi.
2. Uomini e donne adulti, di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) allo screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 kg/m2, con un peso corporeo (fino a 1 cifra decimale) ≥ 50,0 kg allo screening, da includere nel gruppo principale per tutte le coorti SAD e MAD. BMI ≥ 30,0 e ≤ 35,0 kg/m2, con un peso corporeo (fino a 1 cifra decimale) ≥ 50,0 kg allo screening, da includere nel gruppo con BMI elevato per le coorti SAD 5 e 7.

4. Sano dal punto di vista medico senza anomalie clinicamente significative (a giudizio dello sperimentatore) alla visita di screening e prima della somministrazione ai tempi indicati nella SoA, tra cui:

   1. Esame obiettivo senza risultati clinicamente significativi.
   2. Pressione arteriosa sistolica compresa tra 90 mm Hg e 140 mm Hg; pressione diastolica compresa tra 40 mm Hg e 90 mm Hg.
   3. FC compresa tra 40 e 100 bpm dopo almeno 5 minuti in posizione supina
   4. Temperatura corporea (timpanica o orale) compresa tra 35,5°C e 37,5°C (incluso).
   5. Nessun risultato clinicamente significativo nei test di sierochimica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine a giudizio dello sperimentatore. Nota: per la coorte SAD 6, ALT, AST, ALP e gamma-glutamil transferasi (GGT) devono essere normali (entro l'intervallo di riferimento).
   6. ECG a 12 derivazioni triplicato (eseguito dopo che il volontario è stato supino per almeno 5 minuti) con un QTcF ≤ 450 msec per i maschi e ≤ 470 msec per le femmine e nessuna anomalia clinicamente significativa.
5. Essere non fumatori (incluso tabacco, terapia sostitutiva della nicotina, sigarette elettroniche e marijuana) per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio (auto-segnalato allo sperimentatore) alla visita di screening, Giorno -4 (solo Coorte SAD 6) e al check-in il giorno -1.

6. Le volontarie donne devono:

   1. Essere in età non fertile, ovvero sterilizzata chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima dello screening) o in postmenopausa (dove la postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa, e un ormone follicolo-stimolante (FSH) ) livello >40 UI/L alla visita di screening), oppure
   2. Se in età fertile, deve accettare di non donare ovuli, di non tentare una gravidanza e, in caso di rapporti sessuali con un partner maschile, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile da un mese prima dello screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
7. I volontari di sesso maschile devono accettare di non donare sperma e, in caso di rapporti sessuali con una partner femminile che potrebbe rimanere incinta, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio .
8. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.
9. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le valutazioni dello studio e aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche significative, inclusa qualsiasi malattia acuta o intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi determinato dal PI come clinicamente significativo.
2. Infezioni acute o infestazioni nelle 4 settimane precedenti la somministrazione o infezione in atto che richiede farmaci antibiotici, antifungini, antiparassitari o antivirali assorbiti per via sistemica.
3. Presenza o storia di qualsiasi anomalia o malattia, inclusa la chirurgia gastrointestinale, che secondo il parere del PI potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'eliminazione del farmaco in studio.
4. Qualsiasi storia di malattia maligna negli ultimi 5 anni (esclude carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle resecato chirurgicamente).

5. Qualsiasi risultato di laboratorio di screening al di fuori del normale intervallo di riferimento di laboratorio (come confermato da test ripetuti) e ritenuto clinicamente significativo dal PI.

   I partecipanti che hanno la sindrome di Gilbert o che hanno iperbilirubinemia compatibile con la sindrome di Gilbert non saranno idonei.

6. Presenza di immunosoppressione clinicamente rilevante derivante, ma non limitata a, da condizioni di immunodeficienza come l'ipogammaglobulinemia variabile comune.
7. Uso o pianificazione dell'uso di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio corticosteroidi di qualsiasi via, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o farmaci immunomodulanti (ad esempio interferone) entro 5 emivite del singolo agente o entro 28 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione o durante lo studio.
8. Uso o pianificazione di utilizzare agenti (ad es. pompelmo e prodotti a base di pompelmo) che hanno un'interazione clinicamente significativa con CYP3A4 o l'uso di farmaci che potrebbero avere un impatto significativo sulla funzione d'organo (ad es. barbiturici, omeprazolo, cimetidina) durante lo studio o entro 5 emivite del singolo agente o entro 28 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione.
9. Storia di fattori di rischio per torsione di punta (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa) o aritmia clinicamente significativa.
10. Il partecipante prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico tra lo screening e la visita EoS.
11. Risultati positivi del test per il virus attivo dell'immunodeficienza umana (HIV-1 o HIV-2), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) alla visita di screening.
12. Presenza o sequele di patologie gastrointestinali, epatiche, renali o altre patologie note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
13. Clearance della creatinina stimata < 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
14. Storia di qualsiasi abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni definito come> 21 unità di alcol a settimana per i maschi e> 14 unità di alcol a settimana per le femmine. Dove 1 unità = 360 ml di birra, 150 ml di vino o 30 ml di superalcolici.
15. Nessun consumo di alcol nelle 24 ore precedenti il ​​giorno -4 (solo coorte SAD 6) e/o il check-in (giorno -1).
16. Risultati positivi per droghe d'abuso, cotinina o test dell'alito alcolico alla visita di screening, giorno -4 (solo coorte SAD 6) o al check-in (giorno -1).
17. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione entro 14 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio, inclusi contraccettivi orali e uso di qualsiasi farmaco da banco (compresi prodotti erboristici, integratori nutrizionali , aiuti dietetici, integratori vitaminici, minerali e integratori ormonali) entro 7 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo (dosi di 500 mg fino a ogni 6 ore o 2 g al giorno massimo per non più di 3 giorni consecutivi).
18. Dimostrate reazioni allergiche clinicamente significative (intervento richiesto, ad es. visita al pronto soccorso, somministrazione di epinefrina) (ad es. cibo, farmaci o reazioni atopiche, episodi asmatici) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la capacità del volontario di partecipare al programma prova
19. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio.
20. Utilizzo di qualsiasi vaccino inattivato entro 14 giorni o di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Nota: i soggetti vaccinati per COVID-19 o influenza entro almeno 2 settimane prima dell'arruolamento o prima saranno considerati idonei per l'arruolamento purché non presentino sintomi clinici post-vaccinazione, abbiano un test antigenico rapido negativo (nel caso di COVID-19) e sono considerati altrimenti sani.
21. Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero positivo alla visita di screening o test di gravidanza su urine positivo (con test di gravidanza su siero di conferma) al momento del check-in (giorno -1).
22. Donne che stanno allattando o pianificando di allattare in qualsiasi momento durante lo studio.
23. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
24. Ricevere un farmaco sperimentale in un altro studio clinico entro 60 giorni o 5 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
25. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio degli investigatori, renderebbe il volontario inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di collaborare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con i requisiti dello studio.

26. Qualsiasi storia di infezione da COVID prolungata (definita dalla continuazione o dallo sviluppo di nuovi sintomi 3 mesi dopo l'infezione iniziale da SARS-CoV-2, con questi sintomi che durano per almeno 2 mesi senza altra spiegazione).

    Criteri di esclusione aggiuntivi solo per la coorte SAD 6:

27. Anamnesi o presenza di ipersensibilità clinicamente significativa o reazione idiosincratica all'itraconazolo o ad altri composti azolici o a qualsiasi ingrediente inattivo.
28. Anamnesi o presenza di malattia epatica clinicamente significativa.