Badanie kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczych i wielokrotnych rosnących dawek ZE63-0302 u zdrowych ochotników

Kryteria włączenia:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem i musi być w stanie zrozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i działania niepożądane.
2. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,5 i ≤ 32,0 kg/m2, przy masie ciała (do 1 miejsca po przecinku) w momencie badania przesiewowego ≥ 50,0 kg, należy włączyć do grupy głównej dla wszystkich kohort SAD i MAD. BMI ≥ 30,0 i ≤ 35,0 kg/m2, z masą ciała (do 1 miejsca po przecinku) w momencie badania przesiewowego ≥ 50,0 kg, należy zaliczyć do grupy z wysokim BMI dla kohort 5 i 7 SAD.

4. Medycznie zdrowy, bez istotnych klinicznie nieprawidłowości (w opinii Badacza) podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem dawki w punktach czasowych wskazanych w SoA, w tym:

   1. Badanie fizykalne bez żadnych istotnych klinicznie wyników.
   2. Skurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 90 mm Hg do 140 mm Hg; rozkurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 40 mm Hg do 90 mm Hg.
   3. Tętno w zakresie od 40 do 100 uderzeń na minutę po co najmniej 5 minutach w pozycji leżącej
   4. Temperatura ciała (bębenkowa lub ustna) w zakresie 35,5°C do 37,5°C (włącznie).
   5. Według oceny badacza brak istotnych klinicznie wyników w badaniach chemicznych surowicy, hematologii, krzepliwości i badaniach moczu. Uwaga: w przypadku kohorty 6 SAD wartości ALT, AST, ALP i transferazy gamma-glutamylowej (GGT) muszą być w normie (w zakresie referencyjnym).
   6. Trzykrotne 12-odprowadzeniowe EKG (wykonane po tym, jak ochotnik leżał na wznak przez co najmniej 5 minut) z QTcF ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet oraz bez klinicznie istotnych nieprawidłowości.
5. Nie palić (w tym tytoniu, nikotynowej terapii zastępczej, e-papierosów i marihuany) przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszym podaniem badanego leku (zgłoszone samodzielnie badaczowi) podczas wizyty przesiewowej, w dniu -4 (tylko kohorta 6 SAD) i w zameldowanie w dniu -1.

6. Wolontariuszki muszą:

   1. być niezdolne do zajścia w ciążę, tj. wysterylizowane chirurgicznie (histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym) lub pomenopauzalne (gdzie pomenopauzę definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej i przyjmować hormon folikulotropowy (FSH) ) poziom >40 IU/L podczas wizyty przesiewowej), lub
   2. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych, nie podejmować prób zajścia w ciążę oraz w przypadku odbywania stosunku płciowego z partnerem płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji w okresie od jednego miesiąca przed badaniem do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
7. Ochotnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na to, aby nie oddawać nasienia, a w przypadku odbycia stosunku płciowego z partnerką, która może zajść w ciążę, muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od podpisania formularza zgody przez co najmniej 90 dni od ostatniej dawki badanego leku .
8. Mieć odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi.
9. Bądź gotowy i zdolny do przestrzegania wszystkich ocen badania oraz przestrzegania harmonogramu i ograniczeń protokołu.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia lub obecność znaczących chorób układu krążenia, płuc, wątroby, nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych lub neurologicznych, w tym jakakolwiek ostra choroba lub poważna operacja w ciągu ostatnich 3 miesięcy uznana przez PI za klinicznie istotna.
2. Ostre zakażenia lub infestacje w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki lub trwająca infekcja wymagająca ogólnoustrojowo wchłanianych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, przeciwpasożytniczych lub przeciwwirusowych.
3. Obecność lub historia jakichkolwiek nieprawidłowości lub chorób, w tym operacji przewodu pokarmowego, które w opinii PI mogą mieć wpływ na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub eliminację badanego leku.
4. Jakakolwiek choroba nowotworowa w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry usuniętego chirurgicznie).

5. Wszelkie wyniki badań laboratoryjnych przesiewowych wykraczające poza normalny laboratoryjny zakres referencyjny (potwierdzony w wyniku powtarzanych badań) i uznane przez PI za istotne klinicznie.

   Uczestnicy cierpiący na zespół Gilberta lub hiperbilirubinemię odpowiadającą zespołowi Gilberta nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.

6. Obecność klinicznie istotnej immunosupresji wynikającej między innymi z niedoborów odporności, takich jak pospolita zmienna hipogammaglobulinemia.
7. Stosowanie lub planowanie stosowania leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidów jakąkolwiek drogą, metotreksat, azatiopryna, cyklosporyna) lub leków immunomodulujących (np. interferon) w ciągu 5 okresów półtrwania poszczególnych leków lub w ciągu 28 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem lub w trakcie studiów.
8. Stosowanie lub planowanie stosowania środków (np. grejpfrutów i produktów grejpfrutowych), które mają klinicznie znaczącą interakcję z CYP3A4 lub stosowanie jakichkolwiek leków, które mogą mieć istotny wpływ na czynność narządów (np. barbiturany, omeprazol, cymetydyna) w trakcie badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania poszczególnych środków lub w ciągu 28 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem.
9. Czynniki ryzyka wystąpienia torsade de pointes w wywiadzie (w tym występowanie w rodzinie zespołu długiego QT lub nagłej śmierci sercowej) lub klinicznie istotnej arytmii.
10. Uczestnik planuje operację pomiędzy badaniem przesiewowym a wizytą EoS.
11. Pozytywne wyniki testu na obecność aktywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 lub HIV-2), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty przesiewowej.
12. Obecność lub następstwa chorób przewodu pokarmowego, wątroby, nerek lub innych schorzeń, o których wiadomo, że zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
13. Szacowany klirens kreatyniny < 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
14. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 2 lat, definiowana jako >21 jednostek alkoholu tygodniowo w przypadku mężczyzn i >14 jednostek alkoholu tygodniowo w przypadku kobiet. Gdzie 1 jednostka = 360 ml piwa, 150 ml wina lub 30 ml mocnego alkoholu.
15. Zakaz spożywania alkoholu w ciągu 24 godzin przed dniem -4 (tylko kohorta 6 SAD) i/lub odprawą (dzień -1).
16. Dodatnie wyniki testu na obecność narkotyków, kotyniny lub alkoholu w wydychanym powietrzu podczas wizyty przesiewowej, dzień -4 (tylko kohorta 6 SAD) lub podczas odprawy (dzień -1).
17. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed podaniem pierwszego leku badanego, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych i stosowania jakichkolwiek leków dostępnych bez recepty (w tym produktów ziołowych, odżywek , środki dietetyczne, suplementy witaminowe, minerały i suplementy hormonalne) w ciągu 7 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed podaniem pierwszego badanego leku, z wyjątkiem sporadycznego stosowania paracetamolu (dawki 500 mg co 6 godzin lub maksymalnie 2 g dziennie przez nie więcej niż 3 kolejne dni).
18. Wykazano istotne klinicznie (wymagana interwencja, np. wizyta na oddziale ratunkowym, podanie epinefryny) reakcje alergiczne (np. reakcje pokarmowe, lekowe lub atopowe, epizody astmy), które w opinii Badacza mogłyby zakłócać zdolność ochotnika do udziału w badaniu test
19. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leku badanego.
20. Zastosowanie jakichkolwiek inaktywowanych szczepionek w ciągu 14 dni lub jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Uwaga: Osoby zaszczepione na Covid-19 lub grypę w ciągu co najmniej 2 tygodni przed włączeniem lub wcześniej zostaną uznane za kwalifikujące się do włączenia, o ile nie wykazują objawów klinicznych po szczepieniu, mają ujemny szybki test antygenowy (w przypadku COVID-19) i są uważane za zdrowe.
21. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym dodatni wynik testu ciążowego w surowicy podczas wizyty przesiewowej lub dodatni wynik testu ciążowego w moczu (z potwierdzeniem testu ciążowego w surowicy) w momencie odprawy (dzień -1).
22. Kobiety karmiące piersią lub planujące karmić piersią w dowolnym momencie badania.
23. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub utrata większej ilości krwi pełnej niż 500 ml w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 1 roku od pierwszego podania badanego leku.
24. Otrzymanie leku badanego w innym badaniu klinicznym w ciągu 60 dni lub 5 okresów półtrwania leku badanego (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed podaniem pierwszego leku badanego.
25. Każdy inny stan lub wcześniejsza terapia, która w opinii Badaczy sprawi, że ochotnik nie będzie nadawał się do tego badania, w tym niezdolność do pełnej współpracy z wymogami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niespełnienia jakichkolwiek wymagań badania.

26. Jakakolwiek historia długotrwałej infekcji wirusem SARS-CoV-2 (definiowana jako kontynuacja lub rozwój nowych objawów 3 miesiące po pierwotnym zakażeniu SARS-CoV-2, przy czym objawy te utrzymują się przez co najmniej 2 miesiące bez innego wyjaśnienia).

    Dodatkowe kryteria wykluczenia wyłącznie dla kohorty 6 SAD:

27. Historia lub obecność klinicznie istotnej nadwrażliwości lub reakcji idiosynkratycznej na itrakonazol lub inne związki azolowe lub którykolwiek nieaktywny składnik.
28. Historia lub obecność klinicznie istotnej choroby wątroby.