Klinická studie zaměřená na hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky jednotlivých a vícenásobných vzestupných dávek ZE63-0302 u zdravých dobrovolníků

Kritéria zahrnutí:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku 18 až 55 let (včetně) při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,5 a ≤ 32,0 kg/m2, s tělesnou hmotností (zaokrouhleno na 1 desetinné místo) ≥ 50,0 kg při screeningu, který bude zahrnut do hlavní skupiny pro všechny kohorty SAD a MAD. BMI ≥ 30,0 a ≤ 35,0 kg/m2, s tělesnou hmotností (zaokrouhleno na 1 desetinné místo) ≥ 50,0 kg při screeningu, aby byla zařazena do skupiny s vysokým BMI pro kohorty 5 a 7 SAD.

4. Lékařsky zdravý bez klinicky významných abnormalit (podle názoru zkoušejícího) při screeningové návštěvě a před podáním dávky v časových bodech uvedených v SoA, včetně:

   1. Fyzikální vyšetření bez klinicky významných nálezů.
   2. Systolický krevní tlak v rozmezí 90 mm Hg až 140 mm Hg; diastolický krevní tlak v rozmezí 40 mm Hg až 90 mm Hg.
   3. HR v rozmezí 40 až 100 tepů za minutu po alespoň 5 minutách v poloze na zádech
   4. Tělesná teplota (bubínková nebo orální) v rozmezí 35,5 °C až 37,5 °C (včetně).
   5. Žádné klinicky významné nálezy v chemii séra, hematologii, koagulačních testech a testech analýzy moči, jak posoudil zkoušející. Poznámka: pro SAD kohortu 6 musí být ALT, AST, ALP a gama-glutamyltransferáza (GGT) normální (v referenčním rozmezí).
   6. Triplikujte 12svodové EKG (pořízené poté, co dobrovolník ležel na zádech alespoň 5 minut) s QTcF ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy a bez klinicky významných abnormalit.
5. Být nekuřáky (včetně tabáku, nikotinové substituční terapie, e-cigaret a marihuany) po dobu alespoň 3 měsíců před prvním podáním studijního léku (sami nahlášeni zkoušejícímu) při screeningové návštěvě, 4. den (pouze kohorta SAD 6) a v nástup na den -1.

6. Dobrovolnice musí:

   1. Být neplodný, tj. chirurgicky sterilizovaný (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningem) nebo postmenopauzální (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a folikuly stimulující hormon (FSH) ) hladina >40 IU/L při screeningové návštěvě), popř
   2. Pokud jste ve fertilním věku, musí souhlasit s nedarováním vajíček, s pokusem o otěhotnění a v případě pohlavního styku s mužským partnerem musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce od jednoho měsíce před screeningem po dobu alespoň 30 dnů. po poslední dávce studovaného léku.
7. Mužští dobrovolníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma, a pokud se zapojí do pohlavního styku s partnerkou, která by mohla otěhotnět, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od podpisu formuláře souhlasu až do doby alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. .
8. Mít vhodný žilní přístup pro odběr krve.
9. Buďte ochotni a schopni vyhovět všem hodnocením studie a dodržovat harmonogram a omezení protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo neurologického onemocnění, včetně jakéhokoli akutního onemocnění nebo velkého chirurgického zákroku během posledních 3 měsíců, které PI určilo jako klinicky významné.
2. Akutní infekce nebo infestace během 4 týdnů před podáním dávky nebo současná infekce, která vyžaduje systémově absorbovaná antibiotika, antimykotika, antiparazitika nebo antivirotika.
3. Přítomnost nebo historie jakékoli abnormality nebo onemocnění, včetně gastrointestinálního chirurgického zákroku, které podle názoru PI mohou ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo eliminaci studovaného léku.
4. Jakákoli anamnéza maligního onemocnění za posledních 5 let (nezahrnuje chirurgicky resekovaný kožní spinocelulární nebo bazaliom).

5. Jakýkoli laboratorní výsledek screeningu mimo normální laboratorní referenční rozmezí (jak bylo potvrzeno opakovaným testováním) a považované PI za klinicky významné.

   Účastníci, kteří mají Gilbertův syndrom nebo kteří mají hyperbilirubinémii odpovídající Gilbertově syndromu, nebudou způsobilí.

6. Přítomnost klinicky relevantní imunosuprese způsobená stavy imunodeficience, jako je běžná variabilní hypogamaglobulinémie, ale bez omezení na ně.
7. Použití nebo plány na použití systémových imunosupresiv (např. kortikosteroidy jakoukoli cestou, metotrexát, azathioprin, cyklosporin) nebo imunomodulačních léků (např. interferon) během 5 poločasů jednotlivých látek nebo během 28 dnů (podle toho, co je delší) před podáním dávky nebo během studia.
8. Použití nebo plány na použití látek (např. grapefruit a grapefruitové produkty), které mají klinicky významnou interakci s CYP3A4 nebo použití jakýchkoli léků, které by mohly mít významný dopad na funkci orgánů (např. barbituráty, omeprazol, cimetidin) během studie nebo během 5 poločasů jednotlivých látek nebo během 28 dnů (podle toho, co je delší) před podáním.
9. Anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé srdeční smrti) nebo klinicky významné arytmie.
10. Účastník plánuje operaci mezi screeningem a návštěvou EoS.
11. Pozitivní výsledky testů na aktivní virus lidské imunodeficience (HIV-1 nebo HIV-2), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě.
12. Přítomnost nebo následky gastrointestinálních, jaterních, ledvinových nebo jiných stavů, o kterých je známo, že interferují s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
13. Odhadovaná clearance kreatininu < 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
14. Anamnéza jakéhokoli zneužívání drog nebo alkoholu v posledních 2 letech definovaná jako > 21 jednotek alkoholu týdně u mužů a > 14 jednotek alkoholu týdně u žen. Kde 1 jednotka = 360 ml piva, 150 ml vína nebo 30 ml lihovin.
15. Žádná konzumace alkoholu během 24 hodin před dnem -4 (pouze kohorta SAD 6) a/nebo check-inem (den -1).
16. Pozitivní výsledky dechových testů na drogy, kotinin nebo alkohol při screeningové návštěvě, 4. den (pouze kohorta SAD 6) nebo při kontrole (1. den).
17. Užívání jakýchkoli léků na předpis během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léku, včetně perorální antikoncepce a užívání jakýchkoli volně prodejných léků (včetně rostlinných produktů, nutričních , dietní přípravky, vitamínové doplňky, minerály a hormonální doplňky) během 7 dnů nebo alespoň 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léčiva, s výjimkou příležitostné užívání paracetamolu (dávky 500 mg až každých 6 hodin nebo maximálně 2 g denně po dobu ne delší než 3 po sobě jdoucí dny).
18. Prokázané klinicky významné (vyžadovaný zásah, např. návštěva pohotovosti, podání epinefrinu) alergické reakce (např. reakce na jídlo, léky nebo atopické reakce, astmatické epizody), které by podle názoru výzkumníka narušovaly schopnost dobrovolníka zúčastnit se soud
19. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
20. Použití jakékoli inaktivované vakcinace během 14 dnů nebo jakékoli živé vakcinace během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku. Poznámka: Subjekty očkované proti COVID-19 nebo chřipce během alespoň 2 týdnů před zápisem nebo dříve budou považovány za způsobilé k zápisu, pokud se u nich nebudou projevovat postvakcinační klinické příznaky, budou mít negativní rychlý antigenní test (v případě COVID-19) a jsou jinak považováni za zdravé.
21. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě nebo pozitivní těhotenský test v moči (s potvrzujícím těhotenským testem v séru) při příjezdu (den -1).
22. Ženy, které kojí nebo plánují kojit kdykoli během studie.
23. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léku.
24. Obdržení hodnoceného léku v jiném klinickém hodnocení během 60 dnů nebo 5 poločasů testovaného činidla (podle toho, co je delší) před prvním podáním hodnoceného léku.
25. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejících způsobily, že by dobrovolník nebyl pro tuto studii vhodný, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nesplnění jakýchkoli požadavků studie.

26. Jakákoli dlouhodobá infekce COVID v anamnéze (definovaná pokračováním nebo rozvojem nových příznaků 3 měsíce po počáteční infekci SARS-CoV-2, přičemž tyto příznaky trvají alespoň 2 měsíce bez dalšího vysvětlení).

    Další kritéria vyloučení pouze pro kohortu 6 SAD:

27. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na itrakonazol nebo jiné azolové sloučeniny nebo jiné neaktivní složky.
28. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného onemocnění jater.