Клиническое исследование с целью оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики однократного и многократного возрастания доз ZE63-0302 у здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. Участник должен дать письменное информированное согласие до проведения каких-либо действий, связанных с исследованием, и должен быть в состоянии понять весь характер и цель исследования, включая возможные риски и побочные эффекты.
2. Взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) при обследовании.
3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,5 и ≤ 32,0 кг/м2, при массе тела (до 1 десятичного знака) ≥ 50,0 кг при скрининге для включения в основную группу для всех когорт САР и МАР. ИМТ ≥ 30,0 и ≤ 35,0 кг/м2, с массой тела (до 1 десятичного знака) ≥ 50,0 кг при скрининге, для включения в группу с высоким ИМТ для когорт 5 и 7 с САР.

4. Здоров с медицинской точки зрения без клинически значимых отклонений (по мнению исследователя) на момент скринингового визита и до введения дозы в сроки, указанные в SoA, включая:

   1. Физикальное обследование без каких-либо клинически значимых результатов.
   2. Систолическое артериальное давление в пределах от 90 мм рт. ст. до 140 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление в пределах от 40 мм рт. ст. до 90 мм рт. ст.
   3. ЧСС в диапазоне от 40 до 100 ударов в минуту после не менее 5 минут пребывания в положении лежа.
   4. Температура тела (барабанная или оральная) в пределах от 35,5°С до 37,5°С (включительно).
   5. По мнению исследователя, клинически значимых результатов в биохимии сыворотки, гематологии, коагуляции и анализах мочи не обнаружено. Примечание. Для когорты САР 6 показатели АЛТ, АСТ, ЩФ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) должны быть нормальными (в пределах референтного диапазона).
   6. Трехкратная ЭКГ в 12 отведениях (снятая после того, как добровольец находился на спине в течение не менее 5 минут) с QTcF ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин и без клинически значимых отклонений.
5. Не курить (включая табак, никотиновую заместительную терапию, электронные сигареты и марихуану) в течение как минимум 3 месяцев до первого приема исследуемого препарата (самостоятельный отчет исследователя) во время скринингового визита, день -4 (только когорта САР 6) и в заезд в День -1.

6. Женщины-волонтеры должны:

   1. Быть недетородным, то есть быть стерилизованным хирургическим путем (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия по крайней мере за 6 недель до скрининга) или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины и прием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ) уровень >40 МЕ/л во время скринингового визита), или
   2. Если у вас есть детородный потенциал, вы должны согласиться не сдавать яйцеклетки, не пытаться забеременеть и, если вступаете в половой акт с партнером-мужчиной, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции за один месяц до скрининга и в течение как минимум 30 дней. после последней дозы исследуемого препарата.
7. Добровольцы-мужчины должны согласиться не сдавать сперму и, вступая в половой акт с партнершей-женщиной, которая может забеременеть, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции с момента подписания формы согласия в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. .
8. Обеспечьте подходящий венозный доступ для взятия крови.
9. Будьте готовы и способны соблюдать все оценки исследования, а также соблюдать график и ограничения протокола.

Критерии исключения:

1. В анамнезе или наличие серьезных сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических или неврологических заболеваний, включая любые острые заболевания или серьезные хирургические вмешательства в течение последних 3 месяцев, определенные ИП как клинически значимые.
2. Острые инфекции или инвазии в течение 4 недель до введения дозы или текущая инфекция, требующая системно абсорбируемых антибиотиков, противогрибковых, противопаразитарных или противовирусных препаратов.
3. Наличие или история каких-либо отклонений или заболеваний, включая операции на желудочно-кишечном тракте, которые, по мнению ИП, могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата.
4. Любые злокачественные заболевания в анамнезе за последние 5 лет (исключая хирургически удаленную плоскоклеточную или базальноклеточную карциному кожи).

5. Любой результат скрининговой лаборатории, выходящий за пределы нормального лабораторного референсного диапазона (подтвержденный повторным тестированием) и признанный ИП клинически значимым.

   Участники, у которых есть синдром Жильбера или гипербилирубинемия, соответствующая синдрому Жильбера, не будут иметь право на участие.

6. Наличие клинически значимой иммуносупрессии, вызванной, помимо прочего, состояниями иммунодефицита, такими как общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.
7. Использование или планирование применения системных иммунодепрессантов (например, кортикостероидов любым путем, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина) или иммуномодулирующих препаратов (например, интерферона) в течение 5 периодов полувыведения отдельного препарата или в течение 28 дней (в зависимости от того, что дольше) до приема дозы. или во время учебы.
8. Использование или планирование использования агентов (например, грейпфрута и продуктов из грейпфрута), которые имеют клинически значимое взаимодействие с CYP3A4, или использование любых лекарств, которые могут оказать существенное влияние на функцию органа (например, барбитураты, омепразол, циметидин) во время исследования или в течение 5 периодов полувыведения отдельного препарата или в течение 28 дней (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы.
9. Факторы риска развития тахикардии типа «пируэт» в анамнезе (включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной сердечной смерти) или клинически значимой аритмии.
10. Участник планирует сделать операцию между скринингом и визитом EoS.
11. Положительные результаты тестов на активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1 или ВИЧ-2), поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитела к вирусу гепатита C (HCV) во время скринингового визита.
12. Наличие или последствия заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, почек или других заболеваний, которые, как известно, препятствуют всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
13. Расчетный клиренс креатинина <60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
14. Любое злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе за последние 2 года определяется как употребление >21 единицы алкоголя в неделю для мужчин и >14 единиц алкоголя в неделю для женщин. Где 1 единица = 360 мл пива, 150 мл вина или 30 мл спиртных напитков.
15. Никакого употребления алкоголя в течение 24 часов до Дня -4 (только для группы SAD 6) и/или регистрации (Дня -1).
16. Положительные результаты теста на употребление наркотиков, котинина или алкоголя во время скринингового визита, День -4 (только для когорты SAD 6) или при регистрации (День -1).
17. Использование любых рецептурных лекарств в течение 14 дней или по крайней мере 5 периодов полувыведения лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первого приема исследуемого препарата, включая пероральные контрацептивы и использование любых лекарств, отпускаемых без рецепта (включая растительные продукты, пищевые продукты). , диетические средства, витаминные добавки, минералы и гормональные добавки) в течение 7 дней или не менее 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата, за исключением периодического применения парацетамол (дозы 500 мг каждые 6 часов или максимум 2 г в сутки не более 3 дней подряд).
18. Продемонстрированные клинически значимые (требующие вмешательства, например, посещение отделения неотложной помощи, введение адреналина) аллергические реакции (например, пищевые, лекарственные или атопические реакции, астматические эпизоды), которые, по мнению исследователя, могут помешать добровольцу участвовать в исследовании. пробный
19. Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов исследуемого препарата.
20. Использование любых инактивированных вакцин в течение 14 дней или любых живых вакцин в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата. Примечание. Субъекты, вакцинированные от COVID-19 или гриппа в течение как минимум 2 недель до включения в список или ранее, будут считаться подходящими для включения в список, если у них нет клинических симптомов после вакцинации, отрицательный быстрый тест на антиген (в случае Covid-19) и в остальном считаются здоровыми.
21. Для женщин детородного возраста: положительный тест на беременность в сыворотке крови при скрининговом визите или положительный тест на беременность в моче (с подтверждающим тестом на беременность в сыворотке) при регистрации (День -1).
22. Женщины, кормящие грудью или планирующие кормить грудью, в любое время во время исследования.
23. Сдача крови или плазмы в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, или потеря цельной крови более 500 мл в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, или получение переливания крови в течение 1 года после первого введения исследуемого препарата.
24. Получение исследуемого препарата в другом клиническом исследовании в течение 60 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата.
25. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению исследователей, сделают добровольца непригодным для данного исследования, включая неспособность полностью соблюдать требования протокола исследования или вероятность несоблюдения каких-либо требований исследования.

26. Любая история длительной инфекции COVID (определяется продолжением или развитием новых симптомов через 3 месяца после первоначального заражения SARS-CoV-2, при этом эти симптомы продолжаются не менее 2 месяцев без каких-либо других объяснений).

    Дополнительные критерии исключения только для когорты 6 с САР:

27. В анамнезе или наличие клинически значимой гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на итраконазол или другие азольные соединения или любые неактивные ингредиенты.
28. История или наличие клинически значимого заболевания печени.